farmadnamica e distribuicao

Farmacodinâmica

Farmacodinâmica: é o ramo da Farmacologia que se dedica ao estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de acção.

Classificação dos fármacos segundo o mecanismo de acção

1. Acção mediada por receptores.

 

É o mecanismo mais importante de acção dos fármacos.

A maioria dos fármacos actua por meio da ligação a receptores específicos celulares.

 

2. Acção não mediada por receptores

 

Receptores farmacológicos

Receptores farmacológicos: são proteínas específicas, geralmente localizadas na superfície celular ou intracelularmente, nas quais os fármacos se ligam, mediando assim suas acções farmacológicas.

 

O conceito de receptor nasceu das  experiências de Ehrlich (1845-1915) e Langley (1852-1926)

Os fármacos que actuam por meio da ocupação de receptores podem demonstrar

a) Potência

 

b) Selectividade de acção

 

c) Especificidade estrutural

 

d) Estão sujeitos a competição

Ligação Fármaco - receptor

Ligação covalente

    Ligação covalente - tem uma energia de 50 a 150 quilocalorias/molécula; são irreversíveis e formam complexos estáveis durante longo tempo.

  

 Ligação iónica

    Ligação iónica - é formada pela atracção electrostática entre iões com cargas opostas. A força desta ligação é de 5 quilocalorias/molécula.

    Ex. Uma molécula de acetilcolina com uma molécula de colinesterase.

Ligação de hidrogénio

   Ligação de hidrogénio - é um tipo especial de ligação iónica. É uma ligação fraca tem uma força de 2-5 quilocalorias/molécula.

    Ex. Ligação na hélice do DNA

Forças de Van der Waals

    Forças de Van der Waals - são forças muito fracas (0.5 quilocalorias/molécula).Contribuem para a fixação dos fármacos aos receptores, determinam a especificidade das interacções fármaco-receptor e condicionam graus de afinidade diferente entre fármacos de estrutura muito semelhante.

Teoria dos receptores

    Teoria dos receptores: o fármaco combina-se reversivelmente com o receptor. O receptor é excitado e origina um processo reaccional que vai produzir um efeito (contracção de um músculo, aumento da secreção de uma glândula, modificação da permeabilidade de uma membrana, inibição de um enzima).

 Estudo dos receptores

   Estudo dos receptores: faz-se actualmente através de radioligandos.

Radioligandos

     Radioligandos: são fármacos radioactivos com grande afinidade para uma estrutura determinada que está sendo estudada. Podem ser agonistas ou antagonistas. Permitem o estudo directo da afinidade dos fármacos e o número de receptores de um tecido.

Importância dos estudos SAR (structure-activity-relationship)

Regulação dos receptores

    Dessensibilização ou estado refractário - é uma resposta diminuída ao fármaco, devido a estimulação dos receptores pelo mesmo.

Cinética da ligação Fármaco-Receptor

Afinidade

    Afinidade - é a capacidade de um fármaco se fixar sobre os receptores.

 Eficácia ou Actividade intrínseca

    Eficácia ou Actividade intrínseca - é a capacidade de um fármaco produzir efeito após a fixação sobre os receptores.

Interacção Fármaco-Receptor

Teoria da ocupação ( Clark, Gaddum e Ariëns)

Teoria da ocupação ( Clark, Gaddum e Ariëns) A resposta a um fármaco é função da ocupação dos receptores.

Teoria da velocidade

    Teoria da velocidade - A resposta a um fármaco é função da velocidade com que os receptores são ocupados.

As reacções fármaco-receptor são regidas pelas mesmas leis que regulam as reacções enzima-substracto

1.A resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptor formados.

Caracterização de um fármaco

    É feita medindo-se a sua afinidade e a sua actividade intrínseca, o que só poderá ser feito estudando a sua acção sobre sistemas biológicos.

Curvas Dose-resposta

    Graficamente, a curva dose-resposta     representa uma curva hiperbólica, semelhante a que se obtem da cinética enzimática.

Parâmetros da curva dose-resposta: posição, amplitude e inclinação

    1. A posição sobre o eixo das abcissas (mais a esquerda ou mais a direita) dá-nos a afinidade do agonista e ela é tanto maior quanto mais a esquerda estiver situada a curva dose-efeito.

    Ex. A acetilcolina se despertar num orgão a resposta máxima que o orgão é capaz de dar em consequência da activação de um sistema de receptores, então a actetilcolina tem uma actividade intrínseca máxima. Consequentemente a acetilcolina é um Agonista total.

Agonista parcial

    Agonista parcial – produz  um efeito superior a zero, mas inferior a 100%. Diz-se agonista parcial porque ao ocupar os receptores impede a acção de um agonista total.

Antagonismo competitivo

a) Antagonismo competitivo em equilíbrio

   A força que prende o fármaco aos receptores é fraca, desfaz-se com facilidade e o agonista pode removê-lo por competição,  desde que atinja a biofase em concentração suficiente.

b) Antagonismo competitivo em não equilíbrio (irreversível)

As ligações que prendem o antagonista aos receptores são do tipo covalente (prevalece a acção do antagonista).

Traduz-se graficamente por um desvio para a direita, mas acompanhada por diminuição progressiva da inclinação da curva.

Antagonismo não competitivo

Resulta de agonismos de sentido contrário e  que se pode designar como antagonismo funcional, uma vez que- há oposição de função .

   Ex. A acção da acetilcolina e da adrenalina na contração do intestino.

Efeito farmacológico do tipo Quântico ou "tudo ou nada"

Ex. Ensaio de um raticida (o rato morre ou não)

Não podemos dizer que o rato morreu 10%, 20% ou 80%.

Neste caso, diz-se que o efeito varia duma maneira discreta ou quântica.

Eficácia

    Eficácia - é a resposta máxima produzida por  um fármaco. Depende do número de complexos fármaco-receptor formados e da eficiência com que o receptor activado produz uma acção celular.

Potência

    Potência - é uma medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um dado efeito. Quanto menor for a dose necessária para uma dada resposta, mais potente é o fármaco.

Indice terapêutico

Indice terapêutico - é a razão entre a dose que produz toxicidade e a dose que produz a resposta clínica desejada ou eficaz numa população de indivíduos.

Acção medicamentosa não mediada por receptores

  1. Acção medicamentosa por modificação das pressões osmótica e oncótica

Ex. Manitol, agar, dextran

2. Acção medicamentosa por combinação química de solutos (Quelação)

   Ex. EDTA - antídoto do chumbo. Dimercaprol - antídoto do arsénio, mercúrio, ouro, antimónio e bismuto. Penicilamina - usado na doença de Wilson pelas suas propriedades quelantes sobre o cobre. Interacção entre a isoniazida e a vitamina B6.

 

 3.   Acção medicamentosa por função ácido ou base

    Ex. Alcalinização da urina (lactato de sódio, citrato de sódio, bicarbonato de sódio) na intoxicação por ácidos fracos (barbitúricos, aspirina). Acidificação da urina. Antiácidos (hidróxido de alumínio) no tratamento da hiperacidez gástrica.

4. Acção medicamentosa por incorporação fraudulenta

    Ex. Substituição da timina por 5-bromo-uracil, na síntese do ácido          desoxiribonucleico (DNA). Substituição da DOPA pela α – metildopa no tratamento da hipertensão arterial

Acção medicamentosa por interferência com os mecanismos de transporte da membrana.

   Ex.Diuréticos

 

- Furosemida actua no ramo ascendente da ansa de Henle inibindo o sistema de transporte activo de Na+ / K+ / Cl-.

 

6. Acção medicamentosa por inibição enzimática.
 

   Ex. Neostigmina

 

Inibe reversivelmente a colinesterase

   Ex. Alopurinol

 

. Introdução

• Após a absorção o fármaco se distribui pelo sangue e diversos tecidos.

• Passa por diversas membranas biológicas e une-se a diferentes biopolímeros.

• A água constitui ± 70% do peso corporal (compartimentos extracelular e intracelular).

• Considera-se que o fármaco está uniformemente distribuído no organismo.

 

Introdução

O número de compartimentos depende da natureza do fármaco a estudar.

• Modelo de distribuição mono-compartimental.

  Fármacos sem afinidade por elementos   orgânicos e que se distribuem por toda água   corporal

• Modelo de distribuição bi ou poli-compartimental.

Fármacos que não se distribuem instantaneamente ou o fazem de forma heterogénea concentrando-se ou depositando-se mais em algum sector corporal

 

Sangue: fixação às proteínas plasmáticas

• No sangue o fármaco pode ser encontrado:

•

• na forma livre (activa)

• fixo aos eritrócitos

• unido às proteínas plasmáticas

A fracção unida às proteínas é inactiva e pode considerar-se como um depósito do fármaco.

• A interacção fármaco-proteína:

•

• diminui a difusão

• atrasa a eliminação

• prolonga o efeito do fármaco.

 

. Sangue: fixação as proteínas plasmáticas

• Os fármacos que se unem intensamente às proteínas plasmáticas alcançam níveis mais elevados no plasma quando estes são administrados por via oral.

• A combinação fármaco-proteína plasmática é semelhante a interacção fármaco-receptor:

   - Forças de ligação (ligações covalente, iónica,   hidrogénio, forças de Van der Waals).

• Quando vários fármacos competem pelo mesmo local de fixação as proteínas há potencial para a interacção 

 medicamentosa.

 

 

. Fixação nos tecidos (farmacotesaurismoses)

• Alguns fármacos possuem maior afinidade pelas proteínas e lípidos tissulares.

Exemplos: tetraciclina nos ossos e dentes, griseofulvina na queratina, atebrina nos hepatócitos, tiopental no tecido adiposo, guanetidina no coração e músculo estriado.

 

. Passagem dos fármacos pelo SNC (barreira hematoencefálica)

• O SNC é ricamente irrigado (representa 2% do peso corporal e recebe 16% do débito cardíaco) e seria natural esperar uma grande distribuição do fármaco ao mesmo.

• Muitos fármacos penetram lentamente no SNC e outros não conseguem penetrar por isso se considera a existência de uma “barreira”.

• Os fármacos penetram no SNC por duas vias: através do sangue ou do LCR.

 

. Passagem dos fármacos pelo SNC (barreira hematoencefálica)

• Os capilares do SNC não apresentam “fendas” intercelulares e têm grande parte da sua superfície coberta por células gliais.

• Os fármacos terão de passar pelas células capilares e pelas células gliais.

• A passagem dos fármacos do sangue para o líquido intersticial do SNC faz-se por difusão passiva 

 

 

. Passagem dos fármacos pelo SNC (barreira hematoencefálica)

• Penetram bem no SNC as substâncias lipossolúveis e as hidrossolúveis pequenas e não  ionizadas.

•

• Os fármacos penetram no LCR pelos plexos coroideus ou por difusão através dos capilares.

• A passagem ou não de um fármaco para o SNC tem vantagens e inconvenientes.

 

. Passagem dos fármacos através da placenta (barreira placentária)

• A passagem de fármacos do sangue materno para o feto faz-se por difusão passiva e está relacionada com:

• lipossolubilidade do fármaco

• seu pKa

• peso molecular e configuração.

Princípio geral: considerar a “barreira placentária” como uma barreira pouco eficaz para não descurar o risco de toxicidade fetal.

 

Redistribuição dos fármacos

• Na fase de distribuição há passagem do fármaco do sangue para os tecidos de acordo com:

•

• o gradiente de concentração

• a irrigação

• as barreiras biológicas

• as características físico-químicas do fármaco.

• Na fase subsequente há um movimento inverso do fármaco devido ao gradiente de concentração favorável e aos mecanismos de excreção.

 

Redistribuição dos fármacos

•Redistribuição é uma “movimentação” especial dos fármacos altamente lipofílicos, particularmente quando são administrados em bolus por via intravenoso.

•

• Após a distribuição o gradiente de concentração é favorável a passagem destes fármacos do cérebro e vísceras para o sangue.

• As vias de metabolização e excreção não são rápidas o que leva a passagem dos fármacos para tecidos de grande massa e fraca irrigação (músculo esquelético).

 

. Redistribuição dos fármacos

• Posteriormente os fármacos abandonam estes tecidos e vão-se lentamente acumulando no tecido adiposo de escassa irrigação.

• Se o fármaco actua no SNC, a acção farmacológica deixou de ser observada (não em consequência da metabolização e excreção mas porque foi redistribuído).

 

Redistribuição dos fármacos

• A redistribuição caracteriza-se pela persistência do fármaco intacto no organismo numa altura em que o efeito da sua acção farmacológica cessou há muito tempo.

• A redistribuição pode ser considerada como um mecanismo de inactivação de fármacos com elevada lipossolubilidade, como por exemplo os tiobarbitúricos (tiopental).