•TUBERCULOSE

  A tuberculose é uma das infeções micobacterianas mais frequentes. É uma doença crónica que exige um tratamento longo.

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  Daí resulta :

´1. quebra frequente na adesão ao tratamento

´2. aparecimento de resistências

´3. custo elevado da terapêutica

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  No início do século XX, o tratamento da tuberculose ainda se baseava no repouso, alimentação reforçada e no clima de altitude.

  Hoje em dia, a terapia inicial para formas não resistentes é feita com 3 ou 4 fármacos:

isoniazida,

 pirazinamida,

rifampicina

etambutol

– administrados em associação, uma vez ao dia.

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Só se usa a monoterapia como preventivo em pacientes com infecção latente assintomática ou em indivíduos que mantêm contacto próximo a pessoas vítimas de tuberculose, como profissionais de saúde e aqueles que estejam sob o mesmo tecto onde haja casos activos ( World Health Organization, 2000 ).

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  Um dos tratamentos recomendados para infecção latente da tuberculose é um regime de 9 meses com Isoniazida  ou, como alternativa em algumas circunstâncias, o regime de 2 meses com Rifampicina e Pirazinamida.

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A duração do tratamento  da tuberculose  varia de 6 meses até 2-3 anos nos casos de multiresistências.

 Existindo observância ao regime terapêutico, as taxas de cura são excelentes, mesmo para os casos mais avançados da doença.

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  Na terapêutica da tuberculose em doentes com SIDA, pode recorrer-se a vários esquemas :

´1. Regime standard

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´2. Prolongamento do esquema de tratamento clássico de tuberculostáticos para um ano

´3. Continuação da Isoniazida após “cura” até ao fim da vida

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Com o aparecimento do HIV a quimioterapia da tuberculose sofreu grandes alterações.

O aparecimento de estirpes multiresistentes, sobretudo  à rifampicina  e à isoniazida, criou problemas de saúde pública bem complicados.

Tornou-se necessário recorrer então a novos medicamentos o que levou à classificação dos tuberculostáticos em dois grupos :

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´ os primários ( 1º linha ou 1º escolha )  que são mais potentes e menos tóxicos

´ os secundários ( 2º linha ou 2º escolha ) que são menos potentes e mais tóxicos

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•Fármacos de 1º escolha

•ISONIAZIDA

 

Quimicamente é a hidrazida  do ácido isonicotínico que é o pilar fundamental na quimioterapia da tuberculose.

  Em 1945, demonstrou-se que a nicotinamida possui acção tuberculostática e em 1952 surgiu  a isoniazida.

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Exerce uma acção bacteriostática nos bacilos em repouso e bactericida nos que se encontram em fase de divisão rápida , como nos bacilos intracelulares. 

Usa-se em associação com outros fármacos excepto quando se faz profilaxia.

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Mecanismo de acção

  O seu mecanismo de acção ainda é mal conhecido mas pensa-se que a catalase-peroxidase do Mycobacterium transforma a isoniazida num composto biologicamente activo que tem capacidade de inibir a síntese dos ácidos micólicos que fazem parte da parede da micobactéria.

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Existindo unicamente ácidos micólicos nas micobactérias, assim se explica o seu alto grau de selectividade.  

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Farmacocinética

  É bem absorvida quer por via oral (92 %) quer por via parentérica. 

  Uma parte da isoniazida sofre biotransformação no fígado principalmente por acetilação e hidrólise, sendo também alvo da mieloperoxidase nos neutrófilos.

  A capacidade de acetilação varia de indivíduo para indivíduo por causa de variações genéticas.

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Efeitos adversos

  A incidência de reacções adversas é de cerca de 5.4%, sendo as mais frequentes: eritema, febre, icterícia, náuseas, vómito, reacções hematológicas e nevrite periférica.

A nevrite é a mais comum e pode ser evitada pela administração profilática de piridoxina,  “vitamina B6” .

 

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Pode revelar-se neurotóxica dando lugar a alterações mentais mas a reacção adversa mais importante é a hepatite cuja incidência aumenta significativamente com a idade.

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  O hidróxido de alumínio e corticoides reduzem a sua concentração plasmática e a isoniazida inibe o metabolismo da carbemazepina e fenitoina, com potencial desenvolvimento de toxicidade.

A isoniazida é muito eficaz e deve ser incluída em qualquer regime terapêutico da tuberculose a não ser grávidas, doentes hepáticos e renais, epilético e doentes psiquiátricos em que é contra-indicado.

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•Rifampicina

Trata-se de um derivado semi-sintético da rifampicina B que é um complexo macrocíclico produzido pelo Streptomyces mediterranei  que surgiu em 1965. 

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Mecanismo de acção :

´Exerce acção antibacteriana através da inibição da polimerase do RNA dependente do DNA,  o que leva a supressão da formação da cadeia na síntese do RNA.

´Actua na subunidade b da enzima,  sendo bactericida tanto para microorganismos extracelulares como intracelulares.

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Farmacocinética

´É bem absorvida por via oral excepto pelos doentes com SIDA, diabetes e doentes gastrointestinais.  Existe um agrupamento em 2 tipos consoante a absorção: os  doentes que absorvem lentamente e os que absorvem rapidamente,  influenciando o efeito terapêutico.

´Liga-se de modo extenso às proteínas plasmáticas.

´A sua eliminação é via biliar,  entrando em circulação entero-hepático, sendo 30% excretado pela urina e 75% pelas fezes.

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•O fármaco é desacetilado no fígado e seu metabólito mantém actividade antibacteriana.

•N.B. : É um potente indutor enzimático:

•há diminuição da sua semi-vida durante as primeiras semanas de tratamento.

•  diminuição da concentração plasmática de certos fármacos ex:

anticoagulantes orais,  corticosteróides,  contraceptivos orais, fenitoina e sulfonilureia. Induz a CYP3A4 :aumenta a toxicidade do paracetamol.

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Efeitos adversos

 

A incidência é menor que 4 % sendo os mais frequentes: aeritema,  febre,  náuseas,  vómito,  icterícia,  alterações nervosas,  hipersensibilidade,  hemoglobinúria,  hematúria,  problemas renais,  podendo ainda surgir hepatites.   Alcoolismo,  idade avançada e doenças hepáticas são factores predisponentes para toxicidade hepática.

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  N.B: Dá cor alaranjada à urina,  fezes,  lágrimas e suor.
  A administração intermitente pode levar em 2 % doentes a um síndroma tipo gripe que se pode complicar com nefrite intersticial,  necrose tubular aguda,  anemia hemolítica e choque.

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•A rifampicina é muito eficaz e deve ser incluída  em qualquer regime terapêutico a não ser em grávidas,  doentes com icterícia ou porfiria  ou doentes hepáticos  em que é contra-indicado.

•Não deve ser administrado a doentes com HIV tratados com “inibidores das proteases“ já que a indução enzimática leva à diminuição da eficácia do anti-viral.

•PIRAZINAMIDA

  É uma pirazina sintética análoga da nicotinamida que surgiu em 1970 .

 

Antes era usada com reservas devido à

sua toxicidade hepática marcadam, dose –dependente.

É muito usada devido à sua capacidade de “esterilizar a

lesão“ : actua nos bacilos em multiplicação lenta ou “bacilos persistentes“ que parecem explicar as recidivas.

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Mecanismo de acção

 

  É um profármaco que pensa-se ser bioactivado por amidase em ácido pirazinóico que tem acção bactericida inibindo a síntese dos ácidos micólicos .

  A sua acção só ocorre no ambiente ácido da lesão caseosa ou nos fagolisossomas dos macrófagos.

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Farmacocinética :

 

  É bem absorvido por via oral.

Sofre hidrólise, dando ácido pirazinóico que é o metabólito activo, seguido de hidroxilação, dando o metabólito que sofre excreção renal.

 

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Efeitos adversos :

 

  Os mais comuns são reacções alérgicas, dores articulares, hiperuricémia, náuseas, artralgia, anorexia, disúria, nefrite intestinal, febre, vómito, anemia, podendo ainda surgir alterações hepáticas (o aumento da concentração plasmática de Alanina e Aspartato aminotransferase são as alterações mais precoces ) sendo aconselhado a vigilância da função hepática  e também renal .

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  É um dos componentes das associações mais potente e mais rapidamente activa para o tratamento inicial da tuberculose do adulto.

 

  Assume ainda particular relevância na terapêutica da tuberculose infantil .

•ESTREPTOMICINA

  A estreptomicina foi o primeiro fármaco a surgir em 1942 com eficácia clínica no tratamento da tuberculose.

  É um aminoglicosídeo que hoje  em dia não é tão usado no tratamento da tuberculose devido à sua toxicidade  e ao desenvolvimento de estirpes resistentes.

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Mecanismo de acção :

 

  Liga-se à subunidade 30S  do ribossoma, ao receptor S 12, provocando uma leitura errada da mensagem codificada no mRNA.

  É bactericida in vitro mas apenas supressiva in vivo já que não penetra facilmente no espaço intracelular.

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Farmacocinética :

 

  Não é absorvido por via oral mas tem uma boa absorção via intramuscular.

 

  A sua excreção é via renal.

 

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Efeitos adversos :

 

  O efeito tóxico mais comum exerce-se sobre 8º par craniano assumindo geralmente a forma de lesão labiríntica podendo surgir hipoacusia e surdez.

 

  Pode também provocar rash, febre, bloqueio neuromuscular e nefrotoxicidade.

 

  O seu uso como antituberculoso está diminuindo francamente.

•ETAMBUTOL

  É um composto obtido por síntese: dextro-2,2’-(etilenodiamina)-di-1-butanol. Surgiu em 1968 vindo ocupar o lugar do ácido p-aminossalicílco.

 

  Tem capacidade de actuar nas estirpes resistentes à isoniazida e à estreptomicina.

 

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Mecanismo de acção :

  Afecta a síntese  de componentes parietais  inibindo a transferase de arabinose envolvida na síntese da parede celular.

 

  O seu efeito tuberculostático não é significativamente evidenciado antes de 24 horas.

 

 

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Farmacocinética :

  É bem absorvido por via oral ( 75-80% ).

 

  A sua excreção é via renal sendo ao fim de 24 horas eliminado 2/3 do fármaco intacto e 15% sob a forma de metabólito.

 

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Efeitos adversos

  A incidência é cerca de 2 %.

 

  O mais grave é a diminuição da acuidade visual por nevrite óptica retrobulbar com alterações da visão cromática,  principalmente para o verde e o vermelho.

 

  Também provoca perturbações gastrointestinais, dores articulares,  prurido anal,  confusão mental,  hipersensibilidade,  dor de cabeça e problemas hematológicos.

 

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  Está contraindicado em grávidas,  crianças com menos de 12 anos,  doentes com visão deficiente e tem que se monitorizar em caso de insuficiência renal.

•Fármacos de 2º escolha

•Etionamida

É um derivado da tioisonicotinamida que surgiu em 1966.

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Mecanismo de acção 

Inibe a síntese dos ácidos micólicos,  sendo por isso tuberculostático.

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Farmacocinética:

•É bem absorvido por via oral.

•É excretado pelo rim em que 99% é sob a forma de metabólito.

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Efeitos adversos :

•Causa epigastralgia,  náuseas, vómito,  astenia,  anorexia,  convulsões, hipotensão postural severa,  sabor metálico, depressão mas o mais grave é a hepatite em 5% dos casos.

• A protionamida é um homólogo da etionamida que tem a vantagem de ter maior tolerância a nível gastrointestinal.

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•Cicloserina

•É a D-4-amino-3-isoxazolidona que surgiu em 1955.

•O fármaco é rapidamente destruído quando exposto a pH neutro ou ácido.

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Mecanismo de acção

•Inibe competitivamente a D-alanina racemase e

D-alanil-D-alanina sintetase na fase citoplasmática da biossíntese do peptideoglicano da parede celular.

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Farmacocinética :

•É bem absorvido por via oral.

•Cerca de 35% do fármaco sofre metabolização, sendo a sua excreção renal.

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Efeitos adversos :

•Provoca principalmente toxicidade a nível do SNC como cefaleias, sonolência, confusão e crises tónico-clónicas.

•Nos doentes renais pode levar a acumulação.

•É administrado no tratamento de recidivas ou de resistência a outros fármacos

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•Tiacetazona

•É a 4-acetil aminobenzaldeido-tio-semicarbazona  que surgiu em 1950.  

•  É mais usado em países não industrializados dado o seu preço baixo;  não é utilizado em países desenvolvidos já que tem fraca actividade e alta incidência de efeitos adversos ( intolerância gástrica,  alterações hepáticas e sanguíneas ).

•Ofloxacina  

  É uma fluorquinolona  com MIC ( concentração mínima inibitória ) baixa  e toxicidade reduzida mas de custo elevado, que surgiu em 1987.

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Mecanismo de acção

  Inibe a síntese da DNA girase e topoisomerase IV, sendo bactericida.

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Farmacocinética :  

•É bem absorvida via oral, sendo 80 % eliminado via renal.

•Não sofre metabolização hepática.

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Efeitos adversos

´Hipersensibilidade, problemas gastrointestinais e pode provocar convulsões.

´O aparecimento de novas estirpes de micobacteria criou novos problemas terapêuticos, recorrendo-se a compostos tradicionalmente não utilizados na tuberculose.

´Tem sido associado ao tratamento dos doentes com HIV .

•Ciprofloxacina 

É uma fluorquinolona que tem CMI baixa  e toxicidade relativamente reduzida mas de custo elevado.

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Mecanismo de acção :

Inibe a DNA girase e topoisomerase IV, sendo por isso bactericida.

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Farmacocinética  :

•É bem absorvido por via oral.

•Sofre metabolização hepática, sendo a sua eliminação pela urina e pelas fezes.  

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Efeitos adversos :

•Hipersensibilidade, náuseas, diarreia e pode causar convulsões.

•O aparecimento de novas estirpes de micobacteria criou novos problemas terapêuticos, recorrendo-se a compostos tradicionalmente não utilizados na tuberculose.

•Tem sido associado ao tratamento dos doentes com HIV.

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•Kanamicina

•É um aminoglicosídeo que surgiu em 1957.

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Mecanismo de acção :

•Liga-se à subunidade 30S ribossomal induzindo uma leitura errada da mensagem codificada no mRNA, sendo por isso bactericida.

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Farmacocinética

•Não é absorvido por via oral, sendo administrado via intramuscular.

•Sua excreção é por via renal.

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Efeitos adversos

•Existe riscos de paralisia neuromuscular, depressão respiratória, agranulocitose e nefrotoxicidade.  Não se pode administrar em grávidas.

•É mais usado nos doentes infectados com estirpes multi-resistentes.

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•Capreomicina 

•É um antimicobacteriano peptideo cíclico produzido por Streptococcus capreolus que surgiu em 1967.

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Mecanismo de acção :

•Inibe a síntese proteica a nível da translocação. 

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Farmacocinética

•Não sendo absorvido via oral é administrado via intramuscular.

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Efeitos adversos :

•Ototoxicidade, problemas hematológicos, problema renal  e pode induzir bloqueio neuromuscular.

•É mais usado em estirpes multi-resistentes.

•A vicomicina tem a mesma acção.

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•Rifabutina 

•É um derivado da rifamicina que é eficaz em infecções por micobacterias resistentes à rifampicina.

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Mecanismo de acção :

•Inibe a polimerase do RNA dependente do DNA, o que leva à supressão da formação da cadeia na síntese de DNA, sendo bactericida.

Farmacocinética

•Tem biodisponibilidade reduzida por via oral.

•Sofre metabolização extensa, sendo capaz de induzir o seu próprio metabolismo.  

Efeitos adversos :

•Artralgia, náusea, vómito e erupção cutânea.

O facto da maioria dos anti-bacterianos não serem utilizados no tratamento da tuberculose em 1º linha, deve-se ao facto de as células de Mycobacterium sp. terem uma parede celular diferente das bactérias pertencente a outros géneros, terem crescimento lento e serem parasitas intracelulares.

O uso inadequado dos tuberculostáticos tem contribuindo para o aparecimento de estirpes resistentes, diminuindo a eficácia dos fármacos conhecidos e dificultando o sucesso do tratamento :

O TRATAMENTO INTEGRAL É FACTOR IMPRESCINDÍVEL  NO SUCESSO CONTRA A DOENÇA !!

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