•FÁRMACOS
ANTI-RETROVIRAIS
Objetivos da formação
1.Descrever a magnitude da epidemia de HIV
2.Definir o HIV e a SIDA
3.Descrever a transmissão do HIV
4.Descrever o ciclo de vida do vírus da IH e identificar os locais de acção dos medicamentos
5.Descrever as etapas de progressão da infecção HIV/SIDA (incluindo as infecções oportunistas)
•
•2. Definir o HIV e a SIDA
VIH: Vírus da Imunodeficiência Humana. Um retro vírus que se reproduz nos
Linfócitos-T humanos (importantes para a função imunitária)
*“retro” = inverso: Na replicação genética, o ADN é, normalmente, transcrito em ARN. Os retro vírus transcrevem o ARN em ADN, utilizando um enzima chamado “transcriptasa inversa”(TI) ou “ reversa ”(TR)
–4 retro vírus humanos (VIH 1&2, VHTL 1&2)
–Muitos retro vírus nos animais
• Definir o HIV e a SIDA (cont.)
SIDA: Síndrome de Imunodeficiência Adquirida: caracterizada por uma imunodeficiência severa. Uma manifestação tardia da infecção pelo HIV
O enfraquecimento do sistema imunitário leva a infecções oportunistas (ex. pneumonia, infecções por fungos), que se tornam ainda mais freqüentes e severas com a progressão do HIV
•3. Transmissão do HIV
•As pessoas que vivem com o HIV/AIDS podem transmitir o vírus em qualquer etapa clínica da doença
•O HIV é transmitido por: sangue, esperma, secreções vaginais, leite materno
•Maior risco de transmissão:
compartilhar agulhas (ex. utilização de drogas injectáveis)
relação sexual(vaginal ou anal) sem protecção
•4. O ciclo de vida do HIV
replicação do ADN
•Os organismos são formados por células
•Cada célula contem um núcleo
•O núcleo (« biblioteca ») contem os cromossomas (« livros » : 46 nos seres humanos)
•Os cromossomos contêm os genes (« receitas »)
•Essa receita não é seguida em todas as células
•Replicação do ADN (2)
•Replicação Genética :
ADN em ARN em proteína
•Como o organismo utiliza as proteínas
As proteínas têm muitas funções :
–Enzimas
–Essenciais para um sistema imunitário eficaz
–± 15% da massa corporal
•Proteínas Especiais
•As células têm diversos receptores externos
•Algumas proteínas funcionam como « fechaduras » dos receptores
•Outras proteínas funcionam como chaves
•Proteínas chaves e proteínas fechaduras se correspondem; o material genético das « chaves » penetra na célula, iniciando um processo biológico, por exemplo a produção de determinadas proteínas novas
•HIV e células CD4
•As células CD4 dão informações ao
sistema imunitário para atacar as infecções
•O HIV tem as “chaves” que entram nas « fechaduras » CD4
•O vírus IH invade as células CD4;
reduzindo a função normal das CD4
•Enfraquece o sistema imunitário
•Vírus
•Um vírus é um pequeno agente infeccioso sem núcleo nem membrana celular
–Não é “vivo”; precisa de células para se reproduzir
Parasita intracelular obrigatório
•Traduz seu próprio ADN em ARN
•Utiliza as « cozinhas » das células para se duplicar ele próprio
•5. Progressão da infecção por HIV :
Carga viral e número de CD4
•Infecções Oportunistas
•Infecções que poderiam ser controladas por um sistema imunitário saudável
•O HIV não mata, as infecções oportunistas sim!
–Bacterianas (ex. TB)
–Micóticas (ex. candidiase)
–Virais (ex. herpes zona, herpes simples),
–Parasitárias (ex. toxoplasmose)
Existem também algumas formas de cancro (não são propriamente infecções)
•É necessária uma estratégia de tratamento que seja agressiva e iniciada precocemente
•Infecções Opportunistas (cont.)
•Estádios Clínicos
OMS: 4 estádios clínicos e 3 limiares biológicos
Estádios clínicos OMS :
I Assintomático (início da infecção)
II Levemente sintomático (latência)
III Moderadamente sintomático (pré-SIDA)
IV Severamente sintomático (SIDA)
Limiares biológicos (laboratório) baseados no número de CD4:
1.>= 500 células/mm3
2.200 a 499 células /mm3
3.0 a 199 células /mm3
•Parte II – Introdução ao HIV e ao SIDA:
Discussão
•Parte III:
Terapia Antiretroviral
Objetivos da formação
1.Descrever os diferentes tipos de ARV;
Listar os ARV existentes no mercado e seus tipos
2.Descrever os efeitos secundários e as interacções dos ARV
3.Descrever os princípios dos tratamentos com ARV
4.Indicar a cobertura dos medicamentos antiretrovirais
•1. Tipos de antiretrovirais
•Actualmente há quatro categorias de ARV
•Todos interferem na capacidade do vírus de se recopiar no interior da célula:
–Inibidores da Fusão bloqueiam a entrada do HIV na célula
–Inibidores da Transcriptase Inversa bloqueiam a replicação do HIV na célula (2 formas)
–Inibidores da Protease bloqueiam o amadurecimento do HIV na saída da célula
•
•Inibidores da Fusão (de Entrada)
•O HIV só se pode se reproduzir no interior da célula.
O HIV entra na célula CD4 unindo-se aos receptores
•“Preencher” esses receptores evita a entrada
o Bloqueador = Inibidor da fusão (entrada)
•Actualmente, só o enfuvirtide (Fuzeon® inj), recentemente introduzido, impede a fusão com as células T
•Inibidores ITI : INTI, INtTI; INNTI
•A Transcriptase Inversa ou Reversa (um enzima) transforma o ARN em ADN, ao copiar os nucleotídeos (as “letras” A-C-G-T)
•Inibidores da Transcriptase Inversa (ITI), bloqueiam o processo de replicação:
-----“Nucleosídica” INTI
Análogo Nucleosídio INsTI
Análogo Nucleotídio INtTI
•-----“Não-Nucleosídica ”:
Análogo Não-Nucleosídio INNTI
•
•« Núcleo »: INTI, INNTI
•« Não-núcleo »: INNTI
•Inibidores da Protease (IP)
•O Vírus envia instrução à célula de formar a protease
•Quando um novo vírus sai da célula, a protease corta as proteínas do vírus no tamanho correto (clivagem)
O Vírus não está “maduro” antes de ser cortado
•Os inibidores da Protease bloqueiam a protease; o vírus não é cortado e não pode infectar novas células
•Resumo dos ARV por tipo
(em verde: os medicamentos comuns)
•2. Efeitos secundários comuns dos ARV
•Neuropatia periférica, formigueiro (INTI, IP)
•Neurológicos: dores de cabeça, vertigens
•Sangue: anemia, leucopenia (INTI)
•Rash cutâneo (nevirapine)
•GI: diarréia, cólicas, vómitos, náuseas
•Metabólicos: acidose láctica, lipodistrofias (INTI, IP)
•Toxicidade hepática
•Cálculos renais (indinavir)
•Interacções
•Farmacocinética : afecta as quantidades de medicamentos disponíveis no corpo; ex. um medicamento interfere na eliminação de outro
–Ritonavir diminui a eliminação dos outros IP, utilizados como “booster”
–Os IP e INNTI interagem com os anticoncepcionais orais e os medicamentos para TB
•Farmacodinâmica : relacionado com o modo de acção:
–ex. zidovudine e stavudine, os dois “falsos T”, têm toxicidades que se adicionam
•3. Tratamento Antiretroviral
•Actualmente não existe cura para o HIV/SIDA
•Meta : manter a qualidade de vida
•Iniciar a terapia ARV ao ser elegível
•Tratar precocemente e de maneira agressiva as infecções oportunistas e simultâneas
•Oferecer tratamentos paliativos
•Quando começar o tratamento?
•Cada país tem o seu próprio guião de tratamento
•Centros para controle de doenças dos EEUU:
–Menos de 200 células CD4 por mm3
–Menos de 14% de células T são CD4+
(as percentagens são, muitas vezes, uma melhor medida do déficit imunitário nas crianças, que têm um número mais alto de CD4 que os adultos)
•Sistema de Tratamento OMS
•Terapia antiretroviral Altamente Activa
•Terapia antiretroviral Altamente Activa
•Combinação de medicamentos para reduzir o risco de resistência medicamentosa e reduzir a dosagem de cada um dos medicamentos
•Mas:
–As combinações devem ser sinérgicas
–Assegurar-se de que a toxicidade não se acrescente
•TAAA : recomendação
•Primeira linha: Segunda linha:
2 INTI + 1 INNTI 2 INNTI + 1 ou 2 IP
•Exemplo – guia do sector público da África do Sul :
stavudine (NRTI) zidovudine (NRTI)
lamivudine (NRTI) lopinavir+ritonavir (IP)
efavirenz (NNRTI)
Ou névirapine* (NNRTI)
* se a contracepção não está garantida
•Se o esquema de 2ª linha fracassa: enviar o paciente a um especialista
•Pílulas para um dia
•Combinações de dose fixa : CDF
Vários medicamentos combinados num só comprimido
Benefícios:
•CDF
Possíveis Inconvenientes :
•Dificuldade de ajustar o tratamento às necessidades individuais do paciente
•Atraso no momento de mudança de terapia (médicos e pacientes podem ter a tendência de resistir-se às mudanças)
•Bastante recentes, poucos dados
•CDF ARV
(dose de adulto normal)
Stavudine 30mg + Lamivudine 150mg + Nevirapine 200mg
Stavudine 30mg + Lamivudine 150mg
Stavudine 40mg + Lamivudine 150mg + Nevirapine 200mg
Stavudine 40mg + Lamivudine 150mg
Zidovudine 300mg +Lamivudine 150mg + Nevirapine 200mg
Zidovudine 300mg + Lamivudine 150mg
Lopinavir 400mg + Ritonavir 100mg
•Protocolos de tratamento
Tratamento de 1ª linha
•
•$130-300/pessoa
•94-98% dos pacientes
•CDF existente
Tratamento de 2ª linha
•~$3000/pessoa
•2-6% dos pacientes
•CDF limitados
•Menos opções
•Formas e dosagens pediátricas
•Solução oral / suspensão (didanosine, ritonavir precisam ser mantidas em refrigeração; nevirapine susp. não deve ser mantida em refrigeração)
•Diferentes dosagens para recém-nascidos, lactentes e crianças
•Posologia indicada por kg/peso corporal ou por superfície corporal, ex. didanosine, crianças de 3-13 anos: 90 mg/m2 duas vezes por dia ou 240mg/m2 uma vez por dia
•Razões para modificar as terapias
•Intolerância medicamentosa :
–Mudança do medicamento responsável, se o mesmo for identificado
•Fracasso do tratamento (o vírus se multiplica):
–Pode acontecer por muitas razões: mudanças farmacocinéticas, baixa adesão, interacções...
–Pode ser difícil de detectar nas estruturas sem recursos (mal equipadas)
–Mudança de todos os medicamentos, se possível
•Circunstâncias especiais, ex. :
–Gravidez (aumentos de doses podem ser necessários por causa do aumento de peso), pediatria, comorbilidade com TB
•Profilaxia e tratamento das IO
Tuberculose Rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol
Candidiase Fluconazol
Pneumocistose Cotrimoxazol, pentamidina, dapsona
Toxoplasmose Cotrimoxazol, clindamicina, pirimetamina, ácido folínico
Anfotericina B, fluconazol
Cryptococose
Herpes simples Valaciclovir
…… … …
•Profilaxia pós-exposição
•Dada às pessoas após um risco de exposição elevado ou conhecido ao HIV (violação, ferida com agulhas, exposição cirúrgica)
•Deve ser dada logo que possível após a exposição, de preferência dentro das 24 horas seguintes
•AZT/3TC duas vezes por dia, 28 dias
•
•
•Acesso aos TAR: junho/2005 pela OMS Regional
•Parte III – Terapia antiretroviral :
Discussão
•Resumo
•Uma vez que o HIV está no ADN, não pode mais ser eliminado => Tratamento vitalício de uma doença crônica
•Os ARV são determinantes para controlar o HIV e atrasar o início de infecções oportunistas (IO)
•O HIV desenvolve facilmente resistência, especialmente se a concentração terapêutica não for mantida
•Os ARV têm muitos efeitos indesejáveis e interacções: isso torna difícil a sua utilização e adesão
•Implicações
•Qualidade assegurada dos produtos
•Cadeia de abastecimento eficaz e sem interrupção
•Adesão aos esquemas de tratamento
•Seguimento dos resultados do tratamento
•
Objetivos da formação
1.Descrever a magnitude da epidemia de HIV
2.Definir o HIV e a SIDA
3.Descrever a transmissão do HIV
4.Descrever o ciclo de vida do vírus da IH e identificar os locais de acção dos medicamentos
5.Descrever as etapas de progressão da infecção HIV/SIDA (incluindo as infecções oportunistas)
•
•2. Definir o HIV e a SIDA
VIH: Vírus da Imunodeficiência Humana. Um retro vírus que se reproduz nos
Linfócitos-T humanos (importantes para a função imunitária)
*“retro” = inverso: Na replicação genética, o ADN é, normalmente, transcrito em ARN. Os retro vírus transcrevem o ARN em ADN, utilizando um enzima chamado “transcriptasa inversa”(TI) ou “ reversa ”(TR)
–4 retro vírus humanos (VIH 1&2, VHTL 1&2)
–Muitos retro vírus nos animais
• Definir o HIV e a SIDA (cont.)
SIDA: Síndrome de Imunodeficiência Adquirida: caracterizada por uma imunodeficiência severa. Uma manifestação tardia da infecção pelo HIV
O enfraquecimento do sistema imunitário leva a infecções oportunistas (ex. pneumonia, infecções por fungos), que se tornam ainda mais freqüentes e severas com a progressão do HIV
•3. Transmissão do HIV
•As pessoas que vivem com o HIV/AIDS podem transmitir o vírus em qualquer etapa clínica da doença
•O HIV é transmitido por: sangue, esperma, secreções vaginais, leite materno
•Maior risco de transmissão:
compartilhar agulhas (ex. utilização de drogas injectáveis)
relação sexual(vaginal ou anal) sem protecção
•4. O ciclo de vida do HIV
replicação do ADN
•Os organismos são formados por células
•Cada célula contem um núcleo
•O núcleo (« biblioteca ») contem os cromossomas (« livros » : 46 nos seres humanos)
•Os cromossomos contêm os genes (« receitas »)
•Essa receita não é seguida em todas as células
•Replicação do ADN (2)
•Replicação Genética :
ADN em ARN em proteína
•Como o organismo utiliza as proteínas
As proteínas têm muitas funções :
–Enzimas
–Essenciais para um sistema imunitário eficaz
–± 15% da massa corporal
•Proteínas Especiais
•As células têm diversos receptores externos
•Algumas proteínas funcionam como « fechaduras » dos receptores
•Outras proteínas funcionam como chaves
•Proteínas chaves e proteínas fechaduras se correspondem; o material genético das « chaves » penetra na célula, iniciando um processo biológico, por exemplo a produção de determinadas proteínas novas
•HIV e células CD4
•As células CD4 dão informações ao
sistema imunitário para atacar as infecções
•O HIV tem as “chaves” que entram nas « fechaduras » CD4
•O vírus IH invade as células CD4;
reduzindo a função normal das CD4
•Enfraquece o sistema imunitário
•Vírus
•Um vírus é um pequeno agente infeccioso sem núcleo nem membrana celular
–Não é “vivo”; precisa de células para se reproduzir
Parasita intracelular obrigatório
•Traduz seu próprio ADN em ARN
•Utiliza as « cozinhas » das células para se duplicar ele próprio
•5. Progressão da infecção por HIV :
Carga viral e número de CD4
•Infecções Oportunistas
•Infecções que poderiam ser controladas por um sistema imunitário saudável
•O HIV não mata, as infecções oportunistas sim!
–Bacterianas (ex. TB)
–Micóticas (ex. candidiase)
–Virais (ex. herpes zona, herpes simples),
–Parasitárias (ex. toxoplasmose)
Existem também algumas formas de cancro (não são propriamente infecções)
•É necessária uma estratégia de tratamento que seja agressiva e iniciada precocemente
•Infecções Opportunistas (cont.)
•Estádios Clínicos
OMS: 4 estádios clínicos e 3 limiares biológicos
Estádios clínicos OMS :
I Assintomático (início da infecção)
II Levemente sintomático (latência)
III Moderadamente sintomático (pré-SIDA)
IV Severamente sintomático (SIDA)
Limiares biológicos (laboratório) baseados no número de CD4:
1.>= 500 células/mm3
2.200 a 499 células /mm3
3.0 a 199 células /mm3
•Parte II – Introdução ao HIV e ao SIDA:
Discussão
•Parte III:
Terapia Antiretroviral
Objetivos da formação
1.Descrever os diferentes tipos de ARV;
Listar os ARV existentes no mercado e seus tipos
2.Descrever os efeitos secundários e as interacções dos ARV
3.Descrever os princípios dos tratamentos com ARV
4.Indicar a cobertura dos medicamentos antiretrovirais
•1. Tipos de antiretrovirais
•Actualmente há quatro categorias de ARV
•Todos interferem na capacidade do vírus de se recopiar no interior da célula:
–Inibidores da Fusão bloqueiam a entrada do HIV na célula
–Inibidores da Transcriptase Inversa bloqueiam a replicação do HIV na célula (2 formas)
–Inibidores da Protease bloqueiam o amadurecimento do HIV na saída da célula
•
•Inibidores da Fusão (de Entrada)
•O HIV só se pode se reproduzir no interior da célula.
O HIV entra na célula CD4 unindo-se aos receptores
•“Preencher” esses receptores evita a entrada
o Bloqueador = Inibidor da fusão (entrada)
•Actualmente, só o enfuvirtide (Fuzeon® inj), recentemente introduzido, impede a fusão com as células T
•Inibidores ITI : INTI, INtTI; INNTI
•A Transcriptase Inversa ou Reversa (um enzima) transforma o ARN em ADN, ao copiar os nucleotídeos (as “letras” A-C-G-T)
•Inibidores da Transcriptase Inversa (ITI), bloqueiam o processo de replicação:
-----“Nucleosídica” INTI
Análogo Nucleosídio INsTI
Análogo Nucleotídio INtTI
•-----“Não-Nucleosídica ”:
Análogo Não-Nucleosídio INNTI
•
•« Núcleo »: INTI, INNTI
•« Não-núcleo »: INNTI
•Inibidores da Protease (IP)
•O Vírus envia instrução à célula de formar a protease
•Quando um novo vírus sai da célula, a protease corta as proteínas do vírus no tamanho correto (clivagem)
O Vírus não está “maduro” antes de ser cortado
•Os inibidores da Protease bloqueiam a protease; o vírus não é cortado e não pode infectar novas células
•Resumo dos ARV por tipo
(em verde: os medicamentos comuns)
•2. Efeitos secundários comuns dos ARV
•Neuropatia periférica, formigueiro (INTI, IP)
•Neurológicos: dores de cabeça, vertigens
•Sangue: anemia, leucopenia (INTI)
•Rash cutâneo (nevirapine)
•GI: diarréia, cólicas, vómitos, náuseas
•Metabólicos: acidose láctica, lipodistrofias (INTI, IP)
•Toxicidade hepática
•Cálculos renais (indinavir)
•Interacções
•Farmacocinética : afecta as quantidades de medicamentos disponíveis no corpo; ex. um medicamento interfere na eliminação de outro
–Ritonavir diminui a eliminação dos outros IP, utilizados como “booster”
–Os IP e INNTI interagem com os anticoncepcionais orais e os medicamentos para TB
•Farmacodinâmica : relacionado com o modo de acção:
–ex. zidovudine e stavudine, os dois “falsos T”, têm toxicidades que se adicionam
•3. Tratamento Antiretroviral
•Actualmente não existe cura para o HIV/SIDA
•Meta : manter a qualidade de vida
•Iniciar a terapia ARV ao ser elegível
•Tratar precocemente e de maneira agressiva as infecções oportunistas e simultâneas
•Oferecer tratamentos paliativos
•Quando começar o tratamento?
•Cada país tem o seu próprio guião de tratamento
•Centros para controle de doenças dos EEUU:
–Menos de 200 células CD4 por mm3
–Menos de 14% de células T são CD4+
(as percentagens são, muitas vezes, uma melhor medida do déficit imunitário nas crianças, que têm um número mais alto de CD4 que os adultos)
•Sistema de Tratamento OMS
•Terapia antiretroviral Altamente Activa
•Terapia antiretroviral Altamente Activa
•Combinação de medicamentos para reduzir o risco de resistência medicamentosa e reduzir a dosagem de cada um dos medicamentos
•Mas:
–As combinações devem ser sinérgicas
–Assegurar-se de que a toxicidade não se acrescente
•TAAA : recomendação
•Primeira linha: Segunda linha:
2 INTI + 1 INNTI 2 INNTI + 1 ou 2 IP
•Exemplo – guia do sector público da África do Sul :
stavudine (NRTI) zidovudine (NRTI)
lamivudine (NRTI) lopinavir+ritonavir (IP)
efavirenz (NNRTI)
Ou névirapine* (NNRTI)
* se a contracepção não está garantida
•Se o esquema de 2ª linha fracassa: enviar o paciente a um especialista
•Pílulas para um dia
•Combinações de dose fixa : CDF
Vários medicamentos combinados num só comprimido
Benefícios:
•CDF
Possíveis Inconvenientes :
•Dificuldade de ajustar o tratamento às necessidades individuais do paciente
•Atraso no momento de mudança de terapia (médicos e pacientes podem ter a tendência de resistir-se às mudanças)
•Bastante recentes, poucos dados
•CDF ARV
(dose de adulto normal)
Stavudine 30mg + Lamivudine 150mg + Nevirapine 200mg
Stavudine 30mg + Lamivudine 150mg
Stavudine 40mg + Lamivudine 150mg + Nevirapine 200mg
Stavudine 40mg + Lamivudine 150mg
Zidovudine 300mg +Lamivudine 150mg + Nevirapine 200mg
Zidovudine 300mg + Lamivudine 150mg
Lopinavir 400mg + Ritonavir 100mg
•Protocolos de tratamento
Tratamento de 1ª linha
•
•$130-300/pessoa
•94-98% dos pacientes
•CDF existente
Tratamento de 2ª linha
•~$3000/pessoa
•2-6% dos pacientes
•CDF limitados
•Menos opções
•Formas e dosagens pediátricas
•Solução oral / suspensão (didanosine, ritonavir precisam ser mantidas em refrigeração; nevirapine susp. não deve ser mantida em refrigeração)
•Diferentes dosagens para recém-nascidos, lactentes e crianças
•Posologia indicada por kg/peso corporal ou por superfície corporal, ex. didanosine, crianças de 3-13 anos: 90 mg/m2 duas vezes por dia ou 240mg/m2 uma vez por dia
•Razões para modificar as terapias
•Intolerância medicamentosa :
–Mudança do medicamento responsável, se o mesmo for identificado
•Fracasso do tratamento (o vírus se multiplica):
–Pode acontecer por muitas razões: mudanças farmacocinéticas, baixa adesão, interacções...
–Pode ser difícil de detectar nas estruturas sem recursos (mal equipadas)
–Mudança de todos os medicamentos, se possível
•Circunstâncias especiais, ex. :
–Gravidez (aumentos de doses podem ser necessários por causa do aumento de peso), pediatria, comorbilidade com TB
•Profilaxia e tratamento das IO
Tuberculose Rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol
Candidiase Fluconazol
Pneumocistose Cotrimoxazol, pentamidina, dapsona
Toxoplasmose Cotrimoxazol, clindamicina, pirimetamina, ácido folínico
Anfotericina B, fluconazol
Cryptococose
Herpes simples Valaciclovir
…… … …
•Profilaxia pós-exposição
•Dada às pessoas após um risco de exposição elevado ou conhecido ao HIV (violação, ferida com agulhas, exposição cirúrgica)
•Deve ser dada logo que possível após a exposição, de preferência dentro das 24 horas seguintes
•AZT/3TC duas vezes por dia, 28 dias
•
•
•Acesso aos TAR: junho/2005 pela OMS Regional
•Parte III – Terapia antiretroviral :
Discussão
•Resumo
•Uma vez que o HIV está no ADN, não pode mais ser eliminado => Tratamento vitalício de uma doença crônica
•Os ARV são determinantes para controlar o HIV e atrasar o início de infecções oportunistas (IO)
•O HIV desenvolve facilmente resistência, especialmente se a concentração terapêutica não for mantida
•Os ARV têm muitos efeitos indesejáveis e interacções: isso torna difícil a sua utilização e adesão
•Implicações
•Qualidade assegurada dos produtos
•Cadeia de abastecimento eficaz e sem interrupção
•Adesão aos esquemas de tratamento
•Seguimento dos resultados do tratamento
•
Sem comentários:
Enviar um comentário