HIV

HIV e SIDA
um agente infeccioso

HIV e SIDA
O Quadro Celular

 

Perda de um tipo celular com o avanço da  doença

CD4+ células T4 helper

Uma queda nas células CD4+ sempre precede a doença

 

Pode ocorrer a perda de um outro tipo de célula

CD8+ celulas T citotóxicas

Isso sugere um agente infeccioso

Um vírus

•AIDS é definida como a presença, em indivíduos, de uma das 25 condições que indicam imunosupressão severa. ou 

 Infecção por HIV em um indivíduo com uma contagem de células CD4+ <200 células por mm cúbico de sangue.

SIDA é dessa forma o ponto final de uma infecção que é contínua, progressiva e patogênica.

nSíndrome da Imunodeficiência Adquirida
 Doença causada por um agente infeccioso:
 um retrovírus.

AFRICA 

• 7 países da África Sub-Saariana - prevalência na população adulta ≥ 20%;

• Principais causas da epidemia na África Sub-Saariana- Migração em trabalho (mineiros);

• Oeste de África ligeiramente menos afectada;

• Forma de transmissão principal: relações heterossexuais;

• Nível muito significativo de transmissão vertical (mãe-filho).

 

                                             VIRUS

 OOs vírus são parasitas intracelulares de dimensões sub-microscópicas constituídos de ácidos nucléicos e proteínas.

 Os vírus utilizam-se da maquinaria celular para replicar, empacotar e preservar seu material genético.

· Família: Retroviridae (presença da enzima transcriptase reversa – RT)

· Genêro: Lentívirus (vírus envelopados com cápsídeo em forma de cone)

 

gp120, gp 41, matrix, envelope, Capsídeo,RNA viral,proteínas.

 O GENOMA DO HIV-1

Genoma® duas moléculas de  vRNA (DIS)

Proteínas ® sintetizadas como poliproteínas precursoras

Proteínas essenciais: Gag, Pol e Env

Proteínas regulatórias: Tat, Rev e Nef

Proteínas acessórias: Vpr, Vpu e Vif

Processamento (splicing alternativo)

 

Vírus – Interação com a célula hospedeira: env gp120

            Receptor: CD4+

           LINFÓCITO T HERLPER CD4+

           Monócito/macrofago CD4+

           Microglia, Cels Dendriticas,

           Cels Langherhans  e   outras.

           Co-receptor: receptores

             CCR-5, CXCR-4  e outros.

 

•HIV-1

    - Pandemia Mundial

  - 3 grupos geneticamente distintos       

        Grupo M 

        Grupo O (Camarões, Gabão, Guiné Equatorial)

        Grupo N (Camarões)

    - Geneticamente + relacionado ao SIVcpz.

 

•HIV-2

-Menos patogênico?

-Oeste da África

-Geneticamente + relacionado

ao SIVsm.

Transcriptase Reversa

.DNA polimerase

.Holoenzima heterodimérica

.Possui 2 subunidades p51 e p66

.Subunidade p66 possui RNase-H

.Catalisa a reação RNA -cDNA.

 

· Ausência de atividade revisora

· Taxa de mutação da RT: ~ 2,5 x 10-4 mut / nt / ciclo replicativo

· Geração de partículas: 109 a 1010    virus/dia.

 

DIVERSIDADE GENÉTICA EM HIV-1

·ATIVIDADE DA RT → mutações

· RECOMBINAÇÃO (saltos da RT) → inserções e deleções

· RNA POLIMERASE II CELULAR → ??? (O’Neil e cols., 2002)

· DNA POLIMERASE CELULAR.

· Taxa: 3 pulos por genoma/ciclo          de replicação

· Seis regiões “hot spots” de recombinação: U5, R, Gag, Pol e Env

 

Como o vírus entra na célula? 

.Células T4 (CD4+) são os maiores alvos 

.HIV gp120 liga-se ao CD4 / co-receptor

CICLO REPLICATIVO

.Transcrição e Processamento

.Tradução 

.Tradução Env

.Direcionamento

.Brotamento.

 

                 VIAS DE TRANSMICAO

·Contato com Sangue Contaminado (transfusão de sangue/hemoderivados, compartilhamento de agulhas contaminadas, inoculção acidental por objetos perfuro-cortantes contaminados);

· Contato sexual (vírus presente no sêmem e secreções vaginais; exposição mucosas retais, genitais e orais);

 Transmissão Vertical (materno-fetal: transplacentária ou durante o parto. E por amamentação).

                   Patologia da AIDS

 

FASE AGUDA-Diminuição súbita e acentuada do nº de linfócitos T CD4+.

 

FASE CRONICA-Há uma proliferação de linfócitos que procura compensar a sua destruição aumentada.

FASE DE CRISE- O nº de linfócitos T CD4+ atinge valores <200 células /mm3.

 

 

· Tratamento e Prevenção

Anti-retrovirais

 

 

ESTRATÉGIAS PARA DROGAS ANTI-HIV

1.LIGAÇÃO E FUSÃO

  Antagonistas de quimiocinas CCR5

  Bloqueio da fusão mediada pela gp41 (T-20),

 

TRANSCRIÇÃO DO RNA VIRAL EM DNA COMPLEMENTAR

  Dependente da enzima transcriptase reversa (INNTR e INTR)

3. INTEGRAÇÃO NO GENOMA CELULAR (PROVIRUS)

  Dependente da enzima integrase (RAL)

4. HIV PROTEASE CLIVA GAG e GAG-POL (IP)

5. BLOQUEIAM A MATURAÇÃO (PA-457)

 

                        ALVOS

–Enzimas

•Protease

•Transcriptase Reversa

•Integrase

– Outras etapas na replicação viral

•fusão Celular

–Receptores celulares

•CD4

•Co-receptores - CCR5, CXCR4 (quimiocinas).

 

Objetivos do tratamento inicial 

•Manifestações clínicas=Melhora na qualidade de vida

Reduzir morbidade e mortalidade pelo HIV  e infecções oportunistas 

•Supressão virológica máxima e duradoura

Drogas podem interagir com outras drogas pela=Absorção,Distribuição,Metabolismo,Excreção,Efeito sinérgico ou antagonista.

 

ANTI-RETROVIRAIS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

 

.OCORREM PRINCIPALMENTE COM  IP E ITRNN

.PRINCIPAIS  DROGAS QUE INTERAGEM COM DROGAS ANTI-RETROVIRAIS: 

–ANTIFÚNGICOS

–ANTIDEPRESSIVOS E HIPNÓTICOS

–ANTI-HISTAMÍNICOS (TERFENADINA E ASTEMIZOL)

–ANTIARRÍTMICOS E ANTICONVULSIVANTES

–TUBERCULOSTÁTICOS (RIFAMPICINA)

.ITRN NÃO INTERAGEM COM RIFAMPICINA

  

O objetivo principal da terapêutica  ARV  é: 

A.Supressão máxima da replicação viral.

B.Restauração e/ou preservação da função imune.

C.Melhoria da qualidade de vida.

 D.Combater a resistência viral.

 

 Porquê não se suprime completamente o vírus? Causas ?

A.Terapêutica irregular ou auto suspensões.

●

B.Toxicidade dos fármacos e/ou interações  medicamentosas.

●

C.Mutações virais de escape imunológico.

●

D.Mecanismos da membrana celular que mantém os fármacos da célula.

 

Possíveis Determinantes para Falha Terapêutica

 

•Adesão:

             paciente não toma o remédio  adequadamente

•Farmacologia:

–absorção

–eliminação

–Interações medicamentosas

–Potência do ART

•Vírus

       Resistência:

•Mutação primária

          Sozinha já confere resistência ao ARV;

•Mutação secundária:

           Sozinha não causa resistência, porém em combinações com outras pode causar resistência.