FARMACOS ANTIFÚGICOS

FARMACOS ANTIFÚGICOS

INTRODUÇÃO

Os fungos são microrganismos de estrutura mais complexa que as bactérias. A sua parede celular é constituida por polímeros sólidos que resistem  ao ataque dos antibióticos. Por  isso, para combater os fungos é necessário o uso de agentes específicos, os Antifúngicos.

 As infecções causadas por fungos são divididas em duas classes:

Sistémicas

Superficiais

Os agentes antifúgicos são classificados também em dois grupos:

I.Sistémicos

II.Tópicos

INTRODUÇÃO

Apesar disso, tal distinção torna-se  arbitrária. O Imidazol, o triazol e os agentes antifúngios poliênicos, por exemplo, podem ser utilizados por via sistémica ou tópica e, analogamente, muitas micoses superficiaís podem ser tratadas sistémica ou topicamente.

 A Introdução do ketoconazol na prática clínica na década 70 iniciou uma nova era na terapia antifúngica. A disponibilidade do fármaco absorvido por via oral com  baixa toxicidade permitiu a terapia ambulatória de micoses profundas, a profilaxia a longo prazo de pacientes imunocomprometidos e o tratamento de infecções com baixa morbidade. Todas as três opções eram pouco atraentes quando a única terapia sistémica disponível era anfotericina B, um fármaco tóxico para administração intravenosa

Mais tarde, agentes antifúngicos do grupo azólico mais modernos substituiram em grande parte o ketoconazol, em virtude de sua maior eficácia, de seus efeitos hormonais mínimos e da possibilidade de administração introvenosa.

I.SISTÉMICOS SÃO

Anfotericina B

Flucitosina

Imidazóis/ Triazóis

ketoconazol

Miconazol

Itraconazol

Fluconazol

Griseofulvina

II.TÓPICOS SÃO

Imidazóis/Triazóis

Clotrimazol

Miconazol

Nistatina

I.ANFOTERICINA B

Histórico e Origem

Descoberto em 1956

Por Gold e seus colaboradores

No estudo de uma Cepa de Streptomyces nodosus

Um actinomicete aeróbio obtido no vale do rio Orinoco, na Venezuela

QUIMICA

A Anfotericina B é um dos membros de uma família de cerca de 200 antibióticos macrolidios, poliênicos

Com a característica de possuirem entre 4 e 7 duplas ligações conjugadas, de um Éster cíclo interno

Uma Hidrossolubilidade precária, uma toxicidade substancial com administração parenteral e mecanismo de acção Antifungica comum

ACTIVIDADE ANTIFÚNGICA

A presenta uma actividade clínica útil contra;

Candida SPP

Cryptococus neoformans

Blastomyces dermatitidis

Histoplasma capsulatum

Aspergillus SPP

Agentes Mucormicoses

A ANFOTERICINA

Tem actividade limitada contra:

Protozoarios, Leishmania

Naegleria Fowleri

O fármaco não tem actividade bactericida

MECANISMO DE ACÇÃO

Liga-se a uma porção esterol, basicamente de ergosterol presente na membrana de fungos sensíveis

Formam poros ou canais.

O resultado é um aumento na permeabilidade da membrana, que permite o extravasamento de diversas pequenas moléculas

Outros mecanismos, incluem

Lesão oxidativa das celulas fúngicas

ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO

A absorção de anfotericina B da via gastrointestinal é irrisória

95% da anfotercina B permanence no plasma ligada às proteínas, principalmente a ß-Lipoproteína

Excretada pela urina

As concentrações maiores são verificadas no:

Fígado

Baço

E quantidades menores:

Nos rins e

Nos Pulmões.

USO TERAPÊUTICO

A dose habitual é de 0.5 a 0,6mg/kg

Administrados numa solução de Glicose a  5% por mais de 4Horas

A esofagite por cândida em adultos responde a 0.15 a 0.2mg/kg diário.

A mucormicose rapidamente progressiva ou aspergilose invasiva são tratadas com doses a 1.0 a 1.2 mg/kg diário

EFEITOS COLATERAIS

A principal reacção à Anfotericina B injecção IV é:

Febre com calafrios

Hiperpnéia ou

Estridor respiratório

Discreta hipotensão

FLUCITOSINA

ACTIVIDADE ANTIFUNGICA

Actividade clínica útil contra:

Cryptococus neoformans

Candida SPP

Candida glabrata

Agentes da cromomicoses

 MECANISMO DE ACÇÃO

Todos os fúngos sensíveis  são capazes de desaminar e Flucitosina em 5-Fluorouracil é um potente Antimetabolito.

FLUCITOSINA (Cont...)

RESISTÊNCIA FÚNGICA

A resistência medicamentosa que surge durante a terapia (resistência secundária) é uma causa importante de fracasso terapêutico quando a flucitosina é usada isoladamente para a criptococose e a candidiase

ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO

É absorvida de forma rápida e eficiente no trato gastrointestinal

Amplamente distribuída no corpo, com volume de distribuição que se aproxima ao da água corporal total

Cerca de 80% da dose administrada  são excretados na urina sem modificações

A flucitosina é encontrado no líquido cefalorraquidiano em concentração que equivalem a cerca de 65 a 90%

A meia vida do fármaco em indivíduos normais é de 3 a 6 horas

USO TERAPÊUTICO

A flucitosina é utilizada em associação com a anfotericina B no tratamento da:

Meningite criptocócica e

Meningite causada por candida

 EFEITOS INDESEJÁVEIS

Deprime a medula óssea

Densevolve uma leucopenia

Trombocitopenia

Erupções cutâneas

Náuseas

Vómitos

Diarréia

Enterocolite grave.

FLUCITOSINA (Cont...)

 TOXICIDADE

É mais frequente em pacientes com HIV ou

Quando as concentrações plasmáticas do fármaco ultrapassam 100mg/ml.

IMIDAZÓIS E TRIAZÓIS

Os Antifúgicos azólicos incluem duas classes amplas

OS IMIDAZÓIS

TRIAZÓIS

Ambas as classes compartilham o mesmo espectro anti fúngico e do mesmo mecanismo de acção

Os triazóis sistémicos são metabolizados mais lentamente e tem um efeito menor sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazóis

FLUCITOSINA (Cont...)

ENTRE OS FARMACOS ACTUALMENTE COMERCIALIZADOS = IMIDAZOIS

O cotrimazol

Miconazol

Cetoconazol

Econazol

Butoconazol

Xiconazol

Sulconazol

 TRIAZÓIS

Terconazol

Itraconazol

Fluconazol

FLUCITOSINA (Cont...)

ACTIVIDADE ANTIFÚNGICA

Actividade clínica útil contra:

Candida albicans

Candida tropicalis

Candida glabrata

Cryptococus neoformans

Blastomyces dermatitidis

Histoplasma capsulatum.

 MECANISMO DE ACÇÃO

Prejudicam a biossíntese do ergosterol na membrana  citoplasmática e conduzem a uma acumulação de 14-@- metilesteróis que inibem o crescimento dos fúngos

KETOCONAZOL

É administrado por via oral

Tem um amplo potencial terapêutico para o tratamento de diversas infecções fúngicas superficiais e sistémicas

 ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO

É necessário um ambiente ácido para a dissolução

Biodisponibilidade fica muito diminuída em pacientes que utilizam agentes bloqueadores do receptor histaminérgico H2, como  a cimetidina, a ranitidina ou a famotidina

É extensamente metabolizado e os metabolitos aparecem nas fezes

A concentração da droga na urina é muito baixa

No sangue 84% liga-se às proteínas plasmáticas 15% liga-se às hemácias e 1% permanece na forma livre

KETOCONAZOL

 USO CLÍNICO

Blastomicose

Histoplasmose

Candidíase mucocutanea crónica

Vulvo-vaginite por candida

Candidiase oral

Esofagiana

A dose habitual para um adulto é de 400mg/dia

As crianças recebem 3,3 a 6,6mg/kg dia

KETOCONAZOL (Cont..)

EFEITOS INDESEJÁVEIS

Náuseas

Anorexia

Vómitos

Erupção cutanea alérgica

Prurido

Perda de cabelos

ITRACONAZOL

Administrado por via aral

 ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO

Mais de 90% do Itraconazol fica ligado  às proteinas séricas.

Os níveis sanguíneos variam muito entre os pacientes e são reduzidos em mais de metade nos pacientes em jejum, que apresentam uma redução da acidez gástica ou tenham HIV avançada.

Uma quantidade pequena ou nula aparece na urina.

 INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS

As concentrações diminuem quando é realizado uma terapia concomitente com:

Rifampicina

Fenitoína

Carbamazepina

E farmacos que reduzem a acidez gastrica como os antagonistas H2 e bloqueadores da bomba de protoes.

ITRACONAZOL Cont..)

 USO CLÍNICO

Histoplasmose não meníngea

Na dose de 200mg 2xdia.

EFEITOS INDESEJÁVEIS

Desconforto Gastro-intestinal

Náuseas

Vómitos

Erupções cutâneas

Edemas das extremidades inferiores.

Hipertensão

FLUCONAZOL

E um bistriazol fluorado

ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO.

Absorvido no tracto gastro-intestinal

A biodisponibilidade não é alterada por alimentos ou pela acidez gástrica.

Excretado pelos rins

A meia-vida é de 25 a 30Horas

Difunde-se rapidamente para os líquidos corporais, incluindo saliva

 USO CLÍNICO

Candidíase orofaríngea na dose de 50 a 100mg/dia

Candidíase esofagiana na dose de 100 a 200mg/dia

Candidíase vaginal na dose de 150mg/dia

GRISEOFULVINA

É insolúvel na água 

MECANISMO DE ACÇÃO

Produz células multinucledas quando o fármaco inibe a mitose do fungo

Desagrega o fuso mitótico mediante uma interacção com os microtúbulos polimerizados.

Liga se a uma proteína associada aos microtubulos. Além de sua ligação à tubulina.

ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E EXCREÇÃO

A absorção é melhorada quando é ingerido com uma refeição gordurosa.

Uma pequena fracção do fármaco é encontrada nos líquidos corporais e nos tecidos

Excretados na urina

GRISEOFULVINA (Cont...)

 USO TERAPÊUTICO

Doença micóticas da pele

Doença micóticas dos cabelos

Doença micóticas das unhas

No pé de atleta

Doses  diárias recomendadas 10 a15mg/kg para crianças os melhores resultados são obtidos quando a dose diária é fraccionada e administrada em intervalos de 6 horas.

GRISEOFULVINA

 EFEITOS COLATERAIS

Cefaleias

Manifestação SN

Cansaço

Síncope

Vertigem

Ampliação dos efeitos do álcool

Náuseas

Vómitos

Flatulência

Secura da boca

Estomatite angular

FÁRMACOS ANTIFÚNGIOS TÓPICOS

II Imidazóis e triazóis de uso tópico

USO TERAPÊUTICO

Dermatomicose

Tinea versicolar

Candidiase mucocutânea

 APLICAÇÃO CUTÂNEA

Devem ser aplicadas 2x/dia durante 3 a 6 semanas

 APLICAÇÃO VAGINAL

Os cremes vaginais, supositórios e comprimidos são as preparações de escolha de candida vaginal

Todos são usados 1x/dia de preferência ao deitar para facilitar a observância ao tratamento

 EFEITOS COLATERAIS

Queimadura

Prurido vaginal

CLOTRIMAZOL

A absorção é de menos de 0,5% após aplicação sobre a pele

A partir da vagina a absorção é de 3 a 10%

Persistem concentrações fungicidas na vagina por até 3 dias após aplicação do fármaco

Metabolizado no fígado

Excretado na bile

 USO TERAPÊUTICO

Infecções por dermatófitos

Candidíase cutânea

Candidíase vulvovaginal

Para tratamento da pele aplicações são 2x/dia

CLOTRIMAZOL (Cont..)

 EFEITOS COLATERAIS

Queimadura

Eritema

Edema

Formação de vesículas

 Descamação

Prurido

Urticária

Aumento da urgência urinária

MICONAZOL

Penetra facilmente a camada córnea da pele e persiste por mais de 4 dias após a aplicação

 USO TERAPÊUTICO

Tratamento da Tinea cruris

Tratamento da Tinea versicolor

Tratamento da Candidíase vulvovaginal

Tratamento da Candidíase glabrata

 EFEITOS COLATERAIS

Queimadura

Cefaleia

 Erupção cutânea

Irritação

 Urticária

Prurido 

NISTATINA

USOS TERAPÊUTICOS

Candidíase

EFEITOS COLATERAIS

Em caso de pastilhas, gosto amargo

Náuseas

MAPUTO, AGOSTO DE 2013