Encefalopatia pelo HIV

Encefalopatia e mielopatia associadas ao HIV Christian Eggers e Thorsten Rosenkranz Encefalopatia pelo HIV A primeira causa de encefalopatia a HIV (HIVE) é a infecção do SNC causada pelo HIV. Se não tratada, 15 a 20% dos doentes desenvolverão EVIH. Desde a introdução da terapêutica anti-retroviral de alta acção (HAART), a incidência da infecção tem diminuído. Existem outros termos usados para esta patologia mas com o mesmo significado como por exemplo, complexo de demência da SIDA, demência de SIDA, demência do HIV e complexo motor cognitivo associado ao HIV. A EVIH ocorre somente nos estadios mais avançados da infecção pelo HIV onde existe uma forte supressão imunitária (contagem de células CD4 inferior a 200/µl). A incidência da EVIH provavelmente aumentará em países desenvolvidos em consequência do aumento da esperança média de vida (Valcour 2004). Na EVIH, existe um alto nível de replicação do HIV em macrófagos e células microgliais do cérebro. Os neurónios parecem não ser afectados. No entanto, mecanismos imunopatológicos diferentes conduzem ao dano funcional e estrutural destas células. A respeito da replicação viral e das quasispécies virais, o SNC é parcialmente independente do compartimento hematolinfático (Eggers 2003). A carga viral no parênquima cerebral e no fluido cerebrospinal parece ser elevada na EVIH, perdendo a correlação com a extensão da doença. Manifestações clínicas A EVIH é considerada ser uma demência subcortical, emergindo tipicamente durante semanas e meses. O desenvolvimento de sintomas agudos aponta para outra etiologia. Febre, exaustão, efeito dos tranquilizadores e condição física deficiente, por exemplo através de uma infecção oportunista, podem todos induzir demência. Nestes casos, o diagnóstico da HIVE só pode ser feito após vários exames. Os familiares apercebem-se mais cedo dos sintomas do que o próprio doente. É por isto que o historial dado por estas pessoas tem bastante importância. São queixas típicas a dificuldade de raciocínio, esquecimento, dificuldade em concentração, falta de energia, sintomas de depressão e crises emocionais. Para os sinais e sintomas ver as tabelas 1 e 2. TABELA 1: Sintomas da encefalopatia a HIV incluindo o historial dado por pessoas relacionadas com os dentes ou companheiros/as Cognitivo Esquecimento, dificuldade de concentração, lentidão no pensamento (apreensão, processamento). Emocional Perca de condução e iniciativa, afastamento de actividades sociais, falha na gestão financeira e outros aspectos, depressão, repressão social. Motor Lentidão e enfraquecimento dos movimentos (por exemplo: atar os sapatos, abotoar botões), e perturbação no modo de andar. Autónomo Dificuldade na micção urinária (urgência), perca da libido sexual, disfunção eréctil. TABELA 2: Sinais da encefalopatia a HIV Resultados neurológicos Estadio inicial: alteração no modo de andar, lentidão na alteração de movimentos rápidos, tremor ocasional e movimentos com passos curtos Mais tarde: reflexos, Babinski positivo, enfraquecimento do esfíncter incluindo incontinência. Ocasionalmente acompanhado de polineuropatia. No estadio terminal pode ocorrer tetraplegia espástica e incontinência urinária e fecal. Resultados neuropsicológicos Lentidão no desenvolvimento psicomotor (por exemplo: dizer os meses do ano de modo inverso), enfraquecimento da memória recente (recontar nomes, dígitos) e flexibilidade mental (dizer palavras simples de trás para a frente). Resultados fisiológicos No início: repressão emocional, desaparecimento das características fortes de personalidade, distracção, perca de iniciativa Mais tarde: dificuldade em relembrar acontecimentos na sua ordem correcta, desorientação no tempo, espaço e situação. Finalmente a mutismo. Alteração no estado de atenção, rigidez no pescoço e sinais neurológicos laterais (por exemplo: hemiparesia, afasia) não são típicos na HIVE. Sintomas psicóticos sem distúrbios motores ou cognitivos não justificam um diagnóstico de HIVE. A coincidência de psicose com HIVE é rara. Crises epilépticas focais e generalizadas são manifestações raras de HIVE. A gravidade da HIVE pode ser caracterizada funcionalmente de acordo com a escala Memorial Sloan Kettering (Price 1988). Gravidade da HIVE Estadio 0: (normal) função motor e mental normal Estadio 0.5: (equivoco/subclínico) não há diminuição da capacidade de trabalho ou no desenvolvimento de actividades diárias, modo de andar normal, lentidão nos movimentos oculares e das extremidades Estadio 1: (médio) capaz de fazer tudo excepto algumas coisas mais exigentes da vida diária ou laboral, pode movimentar-se sem assistência. Estadio 2: (moderado) capaz de desenvolver actividades básicas mas não consegue trabalhar ou manter actividades diárias, capaz de andar mas pode requerer auxílio. Estadio 3: (severo) incapacidade intelectual (não consegue seguir as notícias, não consegue manter uma conversa complexa, deficiência psicomotor considerável), instabilidade motor (não consegue andar sem assistência). Estadio 4: (estadio terminal) a mudez está quase sempre presente. Compreensão social e intelectual num nível rudimentar, paraplegia com incontinência urinária e fecal. Como fazer um diagnóstico Fazer um diagnóstico de HIVE requer uma sinopse da informação clínica e dos resultados dos testes laboratoriais. Nenhum resultado laboratorial garante por si só o diagnóstico de HIVE. De preferência, o diagnóstico requer a exclusão de outras condições (Tabela 3).   Clinicamente, os sintomas e sinais cognitivos e fisiológicos são invariavelmente acompanhados por sinais motores, apesar destes poderem estar atenuados (Tabela 2). A escala internacional para a demência HIV (Sacktor 2005) é fácil de ser usada no auxílio para a detecção e quantificação do enfraquecimento cognitivo da HIVE. Os testes laboratoriais são utilizados para excluir um diagnóstico diferencial. A ressonância deve ser usada em preferência à TAC e por vezes demonstra uma forma de remendos difusa, lesões hiperintensas e relativamente simétricas na massa branca. Estas alterações indicam leucoencefalopatia. Juntamente com isto, também pode ocorrer atrofia com dilatação dos ventrículos e do espaço extraventricular. No entanto, nenhum destes resultados é específico para a HIVE, e a doença pode estar presente mesmo com uma ressonância normal. Apesar da PML, as lesões da massa branca não afectam as fibras-U corticais, ou seja, não atingem a faixa cortical. Edema e lesões ocupando espaço não são típicos de HIVE e deve-se suspeitar juntamente com outras condições. Há algum ganho simétrico de contraste nos gânglios da base. A análise do LCR demonstra uma contagem normal ou mesmo uma diminuição da contagem de células. Em contrapartida, a concentração de proteínas totais e da albumina pode estar ligeiramente elevada. A presença de bandas policlonais e um aumento da IgG indica produção de imunoglobulinas no SNC. No entanto, estes resultados são inespecíficos e estão frequentemente presentes nos estadios assintomáticos da infecção pelo HIV. Apesar de existir uma correlação estatisticamente significativa de uma carga viral no LCR com HIVE, esta associação é insuficiente no contexto de um só doente. O electroencefalograma (EEG) demonstra poucos ou mesmo nenhuns sinais de retardamento generalizado. A actividade moderada ou uma diminuição severa da arritmia delta focal são típicas de HIVE. Tratamento De acordo com a patogénese da HIVE, o tratamento deve ser cumprido até supressão da replicação viral no SNC. Torna-se complicado se os compostos antivirais necessitam de penetrar no LCR. Vários estudos clínicos (Letendre 2004), virológicos (de Luca 2002), patológicos e electrofisiológicos sugerem que estas substâncias ao atingirem concentrações elevadas no LCR sejam mais eficazes. Em contrapartida, não encontramos nenhuma associação entre o número de substâncias que penetram o SNC e os níveis no LCR com a dimensão da supressão da carga viral no LCR (Eggers 2003). A melhoria neurocognitiva induzido pela HAART correlaciona melhor a supressão da carga viral no LCR do que no plasma (Marra 2003). Na ausência de estudos prospectivos, controlados e randomizados consideramos importantes os estudos controlados com objectivos clínicos, e que qualquer regime anti-retroviral em doentes com HIVE inclua substâncias penetrantes no SNC. Sugerimos o seguinte: zidovudina, lamivudina (concentrações elevadas no LCR ventricular; observações não publicadas) nevirapina e indinavir. A penetração no SNC dos produtos aprovados para uso clínico nos últimos anos é fraca ou desconhecida. TABELA 3: Diagnóstico diferencial de encefalopatia a HIV e como fazer um diagnóstico Condição Passos a seguir para um diagnóstico adequado (comentários) Neurosífilis Testes aos anticorpos e análise do liquor - LCR (pleocitose >45/3) (resultados serológicos podem ser atípicos para uma neurosífilis activa) Encefalite a CMV LCR (pleocitose, potencialmente granulocítica; diminuição da glucose, proteínas totais elevadas) PCR para CMV no LCR, antigénio CMV (pp65) no sangue periférico Testes aos anticorpos no sangue e LCR (taxas de Acº IgG podem estar aumentadas) MRI - ressonância magnética (aumento da captação de contraste) Ocorre na maior parte, em associação com manifestações noutros órgãos (retinite, colite, pneumonia, esofagite) Toxoplasmose TAC/MRI (lesões simples ou múltiplas frequentemente junto dos gânglios basais, lesões ocupando espaço, edema, frequentemente com aumento de captação de contraste (em forma de remendo ou de anel)) Presença de IgG específicas para o toxoplasma no sangue e LCR (raramente é seronegativo) (pode passar, mas raramente, a encefalopatia nodular microglial difusa) Linfoma primário no Sistema Nervoso Central (SNC) TAC/MRI (lesões simples ou múltiplas frequentemente junto dos ventrículos, edema, aumento invariável intenso da captação de contraste (mais em forma de remendo que anel) Citologia do LCR PCR do EBV no LCR PET ou SPECT - Potenciais evocados (traçado intenso da lesão) Encefalite ao VZV - vírus varicela-zooster LCR (sinais inflamatórios presentes) IgG específicas para VZV no sangue e LCR (IgM pode estar ausente) PCR do VZV no LCR Normalmente acompanhado de lesões cutâneas Meningite a criptococos LCR (pressão intracraniana elevada, contagem de células e proteínas normais) Antigénio criptococos no sangue e LCR, cultura de fungos Meningite tuberculose E outras infecções bacterianas LCR, cultura, PCR para micobactéria Testes apropriados Leucoencefalopatia progressiva multifocal (PML) MRI (lesões simples ou múltiplas da massa branca, não há edema, não há aumento de captação de contraste) Intoxicação Determinação no nível dos fármacos/triagem de drogas ilícitas Encefalopatia metabólica e enfraquecimento da condição física Determinação dos electrólitos, marcadores renais e hepáticos, hormonas (tiróide, cortisol), contagem de células Hipoxémia (gasimetria) Estado físico debilitado Depressão com “pseudo demência” Exame psiquiátrico Outras formas de demência “subcortical” Pressão hidrocefálica normal, síndrome de Parkinson, outras condições neuro degenerativas, encefalopatia arteriosclerótica subcortical Poucos estudos investigaram o efeito da selegina, nimodipina, lexipafante e o ácido valpróico no tratamento da HIVE. Estes fármacos actuam na patogénese molecular da HIVE e são usados em conjugação com o tratamento anti-retroviral. Apesar da tendência para uma melhoria clínica e neurofisiológica ter sido observada com o uso de algumas substâncias, nenhum deles pode ser recomendado para o uso clínico de rotina. Prognóstico Uma HAART optimizada pode conduzir a uma melhoria clínica significativa da HIVE. A extensão da melhoria inclui restauração da habilidade mecânica e de movimentos em doentes previamente dependentes de cuidados diários. Este efeito pode ser observado para cima de 4 anos, paralelamente com a supressão significativa da virémia plasmática (Cysique 2006). Durante os primeiros meses de tratamento, os sinais radiológicos para a leucoencefalopatia podem tornar-se mais proeminentes, mas podem regredir eventualmente nos dois anos seguintes. Estudos clínicos e anatomo-patológicos demonstram, no entanto, que alguns doentes desenvolveram uma doença aparentemente clínica do SNC, apesar da eficácia da HAART induzir a supressão da carga viral no plasma (Brew 2002; observações não publicadas). Mesmo com uma rápida diminuição da virémia plasmática durante a HAART, muitos doentes com HIVE demonstraram uma diminuição retardada mas significativa da carga viral no LCR (Eggers 2003). Nestes estadios, recomendamos em doentes com HIVE, que a carga viral no LCR deverá ser determinada durante os primeiros dois anos de HAART. Qualquer alteração no regime antiviral deve ser considerado quando estudos clínicos e virológicos verificarem uma continuação da replicação viral no SNC com supressão da virémia plasmática. Mielopatia associada ao HIV Características clínicas Os doentes infectados pelo HIV podem desenvolver uma mielopatia sem os sinais neuropsicológicos de EHIV e classificada como MHIV – mielopatia HIV. O padrão histopatológico são vacúolos, mais frequentes na espinal medula cervical e toráxica e macrófagos lipofágicos chamada mielopatia associada ao HIV, conhecida pelo termo mielopatia vacuolar (Petito 1985). Estas alterações são reminiscências de aslterações degenerativas combinadas graves e podem ocorrer em pessoas seronegativas para o HIV. Como os produtos virais foram demonstrados, de modo consistente, como fazendo parte das lesões, o papel do vírus na doença permanece incerto. Patogenicamente discute-se uma alteração na transmetilação dependente da cobalamina. Tal com a EHIV ocorre mais frequentemente na imunodepressão grave. Só uma proporção de doentes com demonstração na autópsia de mielopatia vacuolar têm manifestações da mesma durante a vida (dal Pan 1994). Diagnóstico Um doentes com MHIV suspeita apresenta uma situação de ataxia-espástica, hiper-reflexia com sinal de Babinsky positivo, disfunção do controle de esfíncteres, disfunção eréctil e alterações ligeiras sensoriais em luva e em meia. O diagnóstico de um processo esxclusivo de MHIV deve ser feito quando uma alteração cognitiva é menos evidente que as alterações da mielopatia. Os testes electrofisiológicos, que revelam aumento da latência dos potenciais evocados somatosensitivos (SEP) a estimulação dos potenciais evocados motores na estimulação magnética transcraniana são compatíveis com o diagnóstico. O estudo químico e microbiológico do líquor e os estudos de imagem da espinal medula são inconcludentes e inespecíficos tal com se diz na tabela 4. Os estudos de imagem da espinal medula devem incluir a RNM cervical e toráxica. Tabela 4: Diagnóstico diferencial da mielopatia pelo HIV e diagnóstico Condição Passos para um diagnóstico adequado (comentário) Compressão mecânica da espinal medula (mielopatia cervical, hérnia discal) Alterações degenerativas da espinal medula cervical A RNM mostra espaços aracnóides reduzidos à volta da espinal medula com lesões hiperdensas do parênquima da medula Neurosífilis Anticorpos e análise do LCR (pleocitose >45/3) (alterações serológicas podem ser típicas de neurosífilis) Mielopatia a CMV LCR (sinais de inflamação) PCR para o CMV no LCR Anticorpos no sangue e no LCR (IgG e taxa de anticorpos aumentados) Toxoplasmose Aumento da captação de contraste nas lesões na RNM Mielite a VZV LCR (sinais inflamatórios marcados) IgG VZV específica no sangue e no LCR (IgM pode estar ausente) PCR para o no LCR Frequentemente há antecedentes de lesões de herpes zoster Mielite a HSV LCR (sinais inflamatórios podem estar ausentes), PCR no LCR para HSV HTLV-1 (paraparésia espástica tropical) Viagem às Caraíbas, África de Leste ou Este Evolução lenta dos sintomas, disfunção vesical característica, inflamação no LCR, anticorpos específicos para o HTLV-1 Degenerescência grave combinada Níveis de Vitamina B12, aumento do volume eritrocitário Doenças heredo-degenerativas (paraparesia espástica hereditária, adrenoleucodistrofia, ataxia de Friedreich's, etc.) Testes apropriados Tratamento As observações iniciais de melhoria significativa na monoterapia com zidovudine (Oksenhendler 1990) foram posteriormente confirmadas com HAART. Por isso qualquer doente com MHIV deve fazer HAART. Um controle mostrou que a L-metionina pode dar uma melhoria electrofisiológica mas não nos parâmetros clínicos.