triade da malaria

MALÁRIA

A malária é uma das principais doenças infecciosas da atualidade, com 400 milhões de casos anuais. Mais de 85% desses casos ocorrem nas áreas de savana e floresta equatorial da África ao sul do Saara; nessa região, quase um milhão de pessoas, principalmente crianças com menos de 5 anos de idade e gestantes, morrem de malária a cada ano. Quase a metade da população mundial vive em áreas com transmissão de malária'. No Brasil, as principais áreas endémicas encontram-se na Amazónia Legal.

AGENTE ETIOLÓGICO

Os agentes etiológicos da malária humana são:

1. Plasmodium falciparum,
2. P. vivax,
3. P. malariae
4. P. ovale.

Critérios morfológicos, moleculares e epidemiológicos permitem a diferenciação de diversas variantes dessas quatro espécies; não será surpresa se algumas delas adquirirem o status de novas espécies dentro de alguns anos.




Plasmodium falciparum predomina na África, sendo a espécie encontrada em 80 a 90% das infecções nesse continente. No sudeste asiático e Oceania, P. falciparum geralmente predomina sobre P. vivax, sendo P. malariae e P. ovale espécies minoritárias
P. malariae é a segunda espécie mais prevalente
P. ovale é relativamente incomum.
P. vivax inexiste na África Ocidental e é raro na África Oriental. No subcontinente indiano, há extensas regiões de predomínio de P. vivax. Nas Américas, P. vivax tornou-se a espécie predominante. No Brasil, onde se registra cerca da metade dos casos de malária das Américas, P. vivax produz quase 80% das infecções maláricas no país; as demais espécies prevalentes são P. falciparum e P. malariae.
Muitos pacientes albergam simultaneamente mais de uma espécie de plasmódio.
No sudeste Asiático, ocorrem infecções simultâneas com as quatro espécies de plasmódios humanos, enquanto na Amazónia brasileira são encontradas infecções triplas. O quadro torna-se mais complexo com a coexistência de diversas variantes geneticamente distintas de cada espécie de plasmódio; essas variantes podem diferir entre si, por exemplo, quanto à sua constituição antigênica, sua virulência ou seu perfil de resistência a antimaláricos.

ASPECTOS BIOLÓGICOS

Todos os plasmódios que infectam o homem apresentam um ciclo vital semelhante.




A infecção humana inicia-se com a injeção, durante o repasto sanguíneo, de esporozoítos alojados nas glândulas salivares de mosquitos fêmeas do género Anopheles.





1) FORMAÇÃO DOS CRIPTOZÓITOS: Em menos de 30 min, os esporozoítos invadem hepatócitos, originando células arredondadas uninucleares conhecidas como criptozoítos.

2) FORMAÇÃO DO ESQUIZONTE: Com a divisão nuclear subsequente, forma-se uma célula multinucleada conhecida como esquizonte.
3) FORMAÇÃO DOS MEROZÓITOS: Ao final de 8 a 15 dias, o hepatócito parasitado rompe-se, liberando dezenas de milhares de merozoítos.


t = trofozóito
em = esquizonte com merozóitos

Esquizogonia é o processo de reprodução assexuada que resulta na formação do esquizonte, que, por sua vez, dará origem aos merozoítos. A esquizogonia, que ocorre em hepatócitos, é conhecida como esquizogonia hepática, tecidual, pré-eritrocitária ou exoeritrocitária, para distingui-la dos ciclos esquizogônicos que posteriormente ocorrem nas hemácias.

Características biológicas dos plasmódios humanos
	P. VIVAX	P. MALARIAE	P. FALCIPARUM	P. OVALE
Período de incubação	8-27 dias	15 -30 dias	8 -25 dias	9- 17 dias
Presença de hipnozoítos	Sim	Não	Não	Sim
Duração do ciclo eritrocitário	48h	72h	48h	48h
Número de merozoítos por esquizonte tecidual	10.000	2.000	40.000	15.000
Parasitemias (mm3)
Média	20.000	6.000	50.000 - 500.000	9.000
Máxima	50.000	20.000	2.500.000	30.000
Duração máxima da infecção não tratada	Até 4 anos	Até 50 anos	Até 2 anos	Até 4 anos

Em P. vivax e P. ovale, alguns esporozoítos originam formas dormentes intra-hepáticas conhecidas como hipnozoítos. Meses depois da infecção primária, os hipnozoítos podem reativar-se, resultando nas recaídas tardias típicas da infecção humana por P. vivax e P. ovale.

Os merozoítos invadem exclusivamente hemácias.
P. vivax invade reticulócitos, enquanto P. falciparum invade hemácias de todas as idades, ainda que apresente preferência por hemácias jovens.
P. vivax somente parasita hemácias que expressam o grupo sanguíneo Duffy, que serve como ligante para uma molécula que os merozoítos expressam em sua superfície; portanto, indivíduos Duffy negativos (frequentemente encontrados na África Ocidental) são refratários à infecção sanguínea por P. vivax.
Plasmodium falciparum utiliza diversos receptores de eritrócitos para invadi-los; glicoforina A é o principal, mas hemácias que expressam formas variantes ou defeituosas de glicoforina A não são refratárias à infecção. Na superfície do merozoíto, diversas moléculas são capazes de exercer o papel de ligantes de receptores eritrocitários; a molécula parasitária provavelmente mais relevante nessa função é conhecida como EB A-175 (antígeno de ligação a eritrócitos, com massa molecular de 175kDa).

Os primeiros estágios intra-eritrocitários são trofozoítos.
No interior das hemácias ocorre nova esquizogonia; os esquizontes eritrocitários maduros apresentam entre 6 e 32 núcleos, que darão origem a igual número de merozoítos. Ao final da esquizogonia, os merozoítos são liberados na corrente sanguínea, coincidindo temporalmente com os picos febris periódicos característicos da malária. O intervalo entre os picos febris corresponde à duração da esquizogonia sanguínea em cada espécie.

Os merozoítos que invadem novas hemácias:

• podem transformar-se em trofozoítos e posteriormente em esquizontes
• alternativamente podem diferenciar-se em formas de reprodução sexuada, os gametócitos, infectantes para os mosquitos vetores.

A próxima fase, conhecida como esporogonia, ocorre no mosquito.

MICROGAMETAS E MACROGAMETAS

Os gametócitos ingeridos durante o repasto sanguíneo, diferentemente dos demais estágios sanguíneos, não são digeridos no estômago dos mosquitos. Em poucos minutos, o gametócito masculino sofre a exflagelação, que resulta na formação de 6 a 8 gametas masculinos ou microgametas, enquanto os gametócitos femininos transformam-se em macrogametas

ZIGOTO
O zigoto formado pela fusão de microgametas e macrogametas transforma-se, em poucas horas, em um estágio móvel chamado oocineto.
Ao penetrar na parede do estômago do mosquito, o oocineto transforma-se em oocisto, uma estrutura esférica que se aloja entre o epitélio e a membrana basal, em cujo interior se formam esporozoítos. Com a ruptura do oocisto, milhares de esporozoítos liberam-se e migram para as glândulas salivares dos mosquitos.
A cada repasto sanguíneo, dezenas de esporozoítos são injetados na corrente sanguínea do hospedeiro vertebrado.
O ciclo esporogônico no mosquito dura de 10 a 17 dias.

Algumas diferenças biológicas entre os plasmódios humanos, como a presença ou não de hipnozoítos, têm relevâncias clínica e epidemiológica.
Do ponto de vista clínico, a distinção mais importante entre P. falciparum e as demais espécies está em sua capacidade de produzir uma doença potencialmente mais grave e de desenvolver rapidamente resistência a diversos antimaláricos de uso corrente.

ASPECTOS CLÍNICOS

Os sintomas da malária envolvem a clássica tríade febre, calafrio e dor de cabeça. Sintomas gerais – como mal-estar, dor muscular, sudorese, náusea e tontura – podem preceder ou acompanhar a tríade sintomática.
Contudo, esse quadro clássico pode ser alterado pelo uso de drogas profiláticas ou aquisição de imunidade, e muitos desses sintomas podem ou não estar presentes e até mesmo todos podem estar ausentes. Nos casos complicados, podem ainda ocorrer dor abdominal forte, sonolência e redução da consciência – podendo levar ao coma nos casos de malária cerebral.
A ausência de parâmetros clínicos específicos que permitam confirmar a infecção justifica a necessidade de métodos laboratoriais para o diagnóstico da malária. Além disso, a presença da parasitemia não se relaciona com as manifestações clínicas, isto é, não há associação entre pico febril e positividade do exame microscópico.
Embora os ciclos evolutivos das espécies causadoras sejam similares, do ponto de vista patológico a infecção malárica apresenta diferenciações que podem determinar as variações na evolução clínica da doença. A infecção de indivíduos não imunes pelo P. falciparum pode resultar em forma grave e complicada, caracterizada pelo acometimento e disfunção de vários órgãos ou sistemas: sistema nervoso central, sistema hematopoiético, aparelho respiratório, fígado, sistema circulatório, rins e coagulação sangüínea.
Assim, todo paciente portador dessa espécie de plasmódio deve merecer atenção especial, de modo a receber tratamento imediato, essencial para prevenir tais complicações.
Entre indivíduos continuamente expostos à malária, algumas infecções são assintomáticas, mas a maioria dos pacientes não imunes apresenta os paroxismos característicos da malária. Os paroxismos iniciam-se com calafrios, acompanhados de mal-estar, cefaléia e dores musculares e articulares. Náuseas e vómitos são sintomas comuns, podendo também ocorrer dor abdominal intensa. Em algumas horas, inicia-se febre alta, que produz adinamia e prostração; a esta fase se segue um período de sudorese profusa, com melhora progressiva do estado geral.
Em geral, pacientes com infecção por

1. P. falciparum, P. vivax e P. ovale têm paroxismos febris a cada 48h (febre terçã)
2. aqueles infectados por P. malariae têm paroxismos a cada 72h (febre quarta)

Na prática, nem sempre esse padrão de febre intermitente é observado, especialmente em indivíduos semi-imunes. Anemia, esplenomegalia e hepatomegalia estão frequentemente presentes.


Em indivíduos não imunes e gestantes, a infecção por P. falciparum pode ser extremamente grave, levando ao comprometimento de múltiplos órgãos e sistemas.
Como regra geral, as demais espécies de plasmódios que afetam o homem não levam a complicações agudas graves em indivíduos previamente sadios, mas a infecção crónica por P. malariae tem sido descrita como uma causa importante de lesão glomerular por deposição de imunocomplexos, produzindo uma síndrome nefrótica.
A anemia produzida pela hemólise intravascular é com frequência encontrada em pacientes com malária, independentemente da espécie envolvida, mas geralmente só é grave em alguns pacientes infectados por P. falciparum.

1. MALARIA GRAVE

Malária grave ou complicada é um conceito essencialmente operacional, que permite identificar os pacientes infectados com P. falciparum que requerem cuidados médicos de maior complexidade do que aqueles habitualmente disponíveis nas unidades básicas de saúde.
Enquadram-se na definição de malária grave e complicada todos os pacientes:

1. incapazes de ingerir antimaláricos,
2. que apresentam disfunção de órgãos vitais
3. que apresentam altas parasitemias
4. as gestantes com malária falciparum

Mesmo sem evidência clínica e laboratorial de complicações, as gestantes malaricas também requerem assistência em serviços médicos bem estruturados;
A transmissão congénita é rara, mas crianças de mães com malária gestacional frequentemente apresentam retardo de crescimento intra-uterino. Em anos recentes, complicações como trombocitopenia e desconforto respiratório vêm sendo descritas em pacientes com malária vivax entretanto, esses pacientes raramente requerem hospitalização e cuidados intensivos.

2. MALARIA CEREBRAL

A definição de malária cerebral restringe-se aos pacientes com malária, falciparum em coma profundo, incapazes de localizar estímulos dolorosos, nos quais outras encefalopatias (infecciosas e metabólicas) tenham sido excluídas.
Na escala de coma de Glasgow, coma profundo corresponde a um escore igual ou inferior a 9.
Os adultos que se recuperam de malária cerebral raramente apresentam sequelas neurológicas, mas até 10% das crianças podem apresentar alguma sequela. Existem, entretanto, graus intermediários de comprometimento neurológico, como sonolência e prostração intensa, que não definem malária cerebral. O estado pós-ictal, em pacientes com convulsões, pode simular coma profundo; por isso, sugere-se reexaminar o paciente pelo menos 1 h após a última crise convulsiva antes de diagnosticar-se malária cerebral. No Brasil, a maior parte dos pacientes com malária grave apresenta, à admissão ou durante a evolução, um quadro complexo de comprometimento de múltiplos órgãos em que a malária cerebral, se presente, é um componente adicional.

3. INSUFICIÊNCIA RENAL

A insuficiência renal é uma complicação particularmente comum na malária grave encontrada no Brasil. Resulta de alterações da perfusão renal, decorrentes da desidratação (particularmente em pacientes com febre alta, vómitos e alterações do nível de consciência) e de eventual hipotensão, e agravadas pela hemólise intravascular e consequente lesão tubular. A diálise precoce é essencial para reduzir a letalidade do quadro.

4. INSUFICIÊNCIA RESPIRATORIA

A insuficiência respiratória decorre de edema pulmonar, com apresentação clínica frequentemente idêntica à da síndrome da angústia respiratória do adulto, observada nas septicemias. Alguns pacientes, entretanto, apresentam pressão capilar pulmonar elevada, em função de excesso de hidratação parenteral na vigência de débito urinário reduzido. É um quadro comum entre pacientes adultos, com elevada letalidade.

5. HEMÓLISE

A icterícia na malária decorre tanto de hemólise intravascular como de alterações funcionais dos hepatócitos, havendo aumento dos níveis de bilirrubina indireta (predominantemente) e direta. As concentrações séricas de enzimas hepáticas elevam-se em geral até 2 a 10 vezes acima dos valores normais, sem atingir os níveis encontrados nas hepatites virais. As lesões hepáticas são discretas e reversíveis, sem expressão anatomopatológica significativa. Uma situação extrema de hemólise intravascular, com intensa hemoglobinúria, recebe o nome de febre hemoglobinúrica ou blackwater fever.
CAUSA: Esse quadro está geralmente associado ao uso irregular de quinino (e, mais recentemente, de derivados da artemisinina ou de mefloquina). embora não se conheça o papel exato desses medicamentos na fisiopatologia dessa complicarão. O exame de amostras de urina indica a presença de hemoglobina ou mioglobina. A maior parte dos pacientes apresenta função renal normal, desde que a reposição de sangue seja feita adequadamente.
Os disturbios de homeostasia resultam geralmente de trombocitopenia, muitas vezes associada a um quadro de coagulação intravascular disseminada. As hemorragias retinianas são relativamente comuns e têm valor como indicador de prognóstico.

RUPTURA ESPLENICA

A ruptura esplénica, espontânea ou após trauma abdominal, é uma complicação rara da malária por P. falciparum e também aquela causada por outras espécies. O quadro requer diagnóstico rápido e tratamento (habitualmente cirúrgico) imediato.
FISIOPATOLOGIA DA MALÁRIA GRAVE

Duas características de P. falciparum já mencionadas estão associadas à maior virulência dessa espécie:

1. a capacidade de produzir grande número de merozoítos ao final da esquizogonia hepática
2. a capacidade desses merozoítos invadirem hemácias de todas as idades.

No entanto, o principal fator de virulência de P. falciparum está na capacidade de adesão das hemácias parasitadas por estágios maduros ao endotélio de pequenos vasos sanguíneos, particularmente de vênulas pós-capilares (fenómeno conhecido como citoaderência), bem como de adesão a hemácias não parasitadas (formando estruturas conhecidas como rosetas).

Os fenómenos de citoaderência e formação de rosetas estão ligados à produção, pêlos trofozoítos maduros e esquizontes sanguíneos de P. falciparum, de moléculas que são exportadas para a membrana das hemácias parasitadas, formando as protuberâncias em sua superfície conhecidas como knobs.

Representação das moléculas envolvidas na adesão de hemácias infectadas por Plasmodium falciparum ao endotélio vascular. São representados antígenos de membrana da hemácia infectada (PfEMP-1, RIFIN, CLAG, seqüestrina e banda 3 modificada) e receptores expressos pelas células endoteliais (CD36, IÇAM-1, PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion moiecule), trombospondina [TSP], selectina E, sulfato de condroitina A [CSA], ácido hialurônico [AH]).

A principal molécula do parasita, envolvida na aderência a receptores endoteliais, é uma proteína variável de alta massa molecular conhecida como PfEMP-1 (proteína da membrana do eritrócito 1). que é codificada pela família de genes var.
A PfEMP-1 pode ligar-se a diversos receptores presentes no endotélio vascular, tais como:

1. moléculas sulfatadas (sulfato de condroitina A [CSA], sulfato de heparana),
2. CD36 presente no endotélio de vasos de diferentes órgãos
3. CSA abundante somente nos vasos placentários
4. moléculas de adesão como moléculas de adesão intercelular do tipo l (ICAM-1),
5. moléculas de adesão às células vasculares do tipo l (VCAM-1) e platelet endothelial celladhesion molecule - PECAM-l/CD3s1, entre outras.

Não se conhecem moléculas com propriedades de citoaderência nas demais espécies de plasmódios humanos, mas em P. vivax foi recentemente caracterizada uma família multigênica, denominada vir, que codifica antígenos variantes.
As consequências fisiopatológicas dos fenómenos de citoaderência e formação de rosetas e suas relações com a malária grave vêm sendo intensamente estudadas.
Duas hipóteses principais, não completamente contraditórias, são propostas.
Em primeiro lugar, as hemácias parasitadas aderidas ao endotélio e aquelas formando rosetas resultariam na obstrução de pequenos vasos, com consequente hipóxia tecidual.
A segunda hipótese enfatiza o papel deletério de citocinas pró-inflama-tórias, cuja produção é estimulada por moléculas do parasita liberadas localmente ao final da esquizogonia eritrocitária, A expressão, pelo endotélio vascular, de algumas dessas moléculas de adesão, como IÇAM-1 e selectina E. é estimulada por citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF-alfa). produzido por macrófagos e monócitos.
A maioria das complicações clínicas que caracterizam a malária grave por P. falciparum é consequência direta ou indireta dos fenómenos de citoaderência e. possivelmente, da formação de rosetas, bem como da produção de citocinas pró-inflamatórias.

DIAGNOSTICO LABORATORIAL

RAZÃO: achado de estágios intra-eritrocitários do parasita em amostras de sangue periférico examinadas ao microscópio óptico com objetiva de imersão.
CORANTES: Os corantes mais usados são os de Giemsa, Leishman, Field e Wright.
MELHOR ALTERNATIVA: A gota espessa representa a melhor alternativa para obter-se alta sensibilidade, pois um volume relativamente grande de sangue é examinado em cada campo microscópico.

INCONVENIENTE: No entanto, seu preparo envolve uma etapa de lise das hemácias para a remoção de hemoglobina, o que resulta em grande distorção da forma dos parasitas.

BENEFICIO: Os esfregaços sanguíneos são a melhor alternativa para:

• a distinção entre as espécies de plasmódios
• avaliação da forma e do diâmetro relativo das hemácias
• definição da espécie infectante.

O preparo da gota espessa A melhor preparação para o diagnóstico de malária é obtida com amostra de sangue colhida diretamente por punção digital ou venosa sem anticoagulante. Após a coleta, a lâmina deve ser mantida em temperatura ambiente para secagem da gota de sangue – para tanto, pode-se também utilizar estufa de 37C ou lâmpada de 25-40 watts sob placa de vidro. Na prática, a secagem pode ser verificada pelo desaparecimento do brilho da amostra úmida. O sangue colhido com anticoagulante não é indicado para o preparo da gota espessa, por não apresentar boa fixação na lâmina, podendo desprender-se no ato da coloração ou durante a lavagem. Em caso de sangue com anticoagulante, a lâmina deve ser submetida à secagem durante um tempo maior, antes da coloração. O tempo decorrido entre a coleta do sangue e a coloração da amostra não deve ultrapassar três dias, sob o risco de ter sua qualidade prejudicada, haja vista que após esse período a desemoglobinização é dificultada. Coleta de sangue e preparo de lâminas para o exame da gota espessa: Separar duas lâminas limpas, deixando-as em superfície plana e horizontal. Preencher os dados do paciente e do examinador, requeridos no formulário. Colocar uma das lâminas sobre a superfície plana e manuseá-la pelas extremidades, evitando tocar as superfícies. De preferência, a lâmina deve estar com etiqueta auto-adesiva para o registro da identificação; a opção alternativa é usar lâmina com extremidade esmerilhada, onde a identificação é feita com lápis. Calçar luvas de látex descartáveis. Limpar vigorosamente a pele do local de punção (parte lateral do segundo ou terceiro dedo da mão, lóbulo da orelha ou, em lactentes, o dedo grande do pé ou calcanhar) com gaze ou algodão embebido em álcool a 70%; posteriormente, enxugar com gaze ou algodão secos. Retirar o estilete (lanceta) do envoltório estéril, segurando-o firmemente. Segurar o dedo a ser puncionado entre o polegar e o indicador da mão do operador e puncionar o local de maneira firme e leve Remover a primeira gota de sangue com gaze ou algodão secos.Comprimir o dedo suavemente (como em ordenha) para obter outra gota de sangue esférica sobre a pele seca. Cuidar para não tocar o ponto de saída do sangue. Segurar a lâmina firmemente pelas bordas da extremidade onde se encontra a etiqueta de identificação. Aproximar a lâmina ao dedo do paciente (pela face onde consta a identificação) até tocar o alto da gota de sangue (evitando o contato com a pele). Se a quantidade de sangue for insuficiente, pode-se colocar outra gota ao lado da primeira. Colocar a lâmina, com a face para cima, na superfície de trabalho. Com o canto e os primeiros 5 mm da borda maior da segunda lâmina, espalhar o sangue formando um retângulo de tamanho e espessura adequados: aproximadamente 1,2 cmp. Limpar o local puncionado com gaze ou algodão embebido em álcool a 70% e, se necessário, pressioná-lo. Secar a lâmina (em temperatura ambiente, ar morno, caixa com lâmpada ou estufa), cuidando para que o sangue não se fixe por calor excessivo. Para iniciar a pré-coloração, esperar até que o sangue esteja totalmente seco. Caso contrário, pode haver perda total de material. Para a obtenção de resultado satisfatório na pesquisa de plasmódio pelo exame da gota espessa, alguns aspectos devem ser enfatizados quando da confecção da lâmina: O sangue deve estar distribuído o mais homogeneamente possível, para que os elementos sangüíneos e os parasitos se disponham de maneira uniforme em toda a amostra; Uma gota espessa adequada deve ter de 1 cmq a 1,5 cmq de superfície, o que aproximadamente equivale a 500 a 800 campos microscópicos, quando se trabalha com aumento de 700 a 800 vezes. Nesse caso, é encontrada uma média de 10 a 20 leucócitos por campo. Vantagens e desvantagens da gota espessa para a pesquisa de plasmódio Vantagens: • Por concentrar maior quantidade de sangue desemoglobinizado numa área relativamente pequena, a gota espessa aumenta a probabilidade de se encontrar parasitos, o que a torna o método de eleição para o diagnóstico de malária (e de outros hemoparasitos); • Por ser desemoglobinizada, o processo de coloração é mais rápido, permitindo o processamento de grande número de amostras; • A distribuição dos parasitos e leucócitos se dá ao acaso em toda a amostra. Portanto, pode-se avaliar a parasitemia contando-se o número de parasitos em relação a um determinado número de leucócitos. Desvantagens: • Requer experiência para a identificação de espécies, uma vez que a morfologia do parasito altera-se durante o processo de desemoglobinização; • Requer processamento parcial ou total relativamente rápido depois de colhida a amostra, para evitar a fixação de hemoglobina, a supercoloração e a descoloração.

Abaixo, apresenta-se as principais características morfológicas dos parasitas da malária humana em esfregaços corados com o corante de Giemsa observados ao microscópio óptico.

1: Hemacia normal; 2-18: Trofozoites 2-10 trofozoite em anel; Figs. 19-26: Esquizontes e esquizonte roto; Figs. 27, 28: macrogametocitos (femininos) 29, 30:  micorgametocitos (masculinos)

No sangue periférico de pacientes com malária falciparum, geralmente:

1. encontram-se somente:

   1. trofozoítos jovens, que apresentam o formato típico de anel de sinete
   2. gametócitos
2. a esquizogonia eritrocitária ocorre essencialmente em vênulas pós-capilares das vísceras e músculos
3. raramente os esquizontes são encontrados no sangue periférico
4. nas hemácias infectadas coradas adequadamente, observam-se precipitados citoplasmáticos avermelhados conhecidos como granulações de Maurer.
5. a presença de dois ou mais trofozoítos na mesma hemácia
6. parasitas na periferia do citoplasma das hemácias (formas accolé ou appliqué)
7. parasitas com dupla cromatina
8. As hemácias parasitadas, quando comparadas às normais, não apresentam aumento de diâmetro
9. Os gametócitos de P.falciparum são típicos:

   1. alongados e curvos
   2. forma de crescente
   3. forma de banana
   4. pigmento malárico em seu interior (corresponde a grânulos de hemozoína, um produto da degradação parcial da hemoglobina pêlos plasmódios)
   5. Os gametócitos masculinos apresentam citoplasma fracamente corado
   6. o citoplasma dos gametócitos femininos se cora fortemente em azul
   7. extensa deposição de pigmento malárico
   8. Os gametócitos surgem no sangue periférico cerca de 10 dias depois do início dos acessos febris
      

1: Hemácia normal 2-6: Trofozóites jovens (anel de sinete); 7-18: Trophozoites; 19-27: esquizontes; 28-29: Macrogametocito (feminino);30: Microgametocito (masculino).

• As hemácias parasitadas por P. vivax têm geralmente diâmetro maior que as hemácias não parasitadas.
• Todos os estágios sanguíneos do parasita são encontrados no sangue periférico.
• Os trofozóitos jovens, com forma de anel de sinete, são difíceis de distinguir daqueles de P. falciparum
• Os trofozoítos maduros têm geralmente um aspecto irregular, com extensões amebóides em seu citoplasma.
• GRANULAÇÕES DO SCHUFFNER: As hemácias parasitadas por trofozóitos maduros, esquizontes e gametócitos apresentam manchas delicadas rosadas ou avermelhadas, facilmente identificadas cm esfregaços sanguíneos corados de modo apropriado, conhecidas como granulações de Schuffner
• Os gametócilos são ovais e ocupam quase toda a hemácia.
• Os gametócitos femininos coram-se mais intensamente que os masculinos e apresentam núcleo mais compacto, geralmente em localização periférica.
• O pigmento malárico geralmente é abundante.
• Os gametócilos de P. vivax tendem a aparecer precocemente no curso dus infecções maláricas.
  

1: Hemácia normal 2-5: Trofozóites jovens (anel de sinete); 6-13: Trophozoites; 14-22: esquizontes; 28-29: Macrogametocito (feminino); 30: Microgametocito (masculino).

Os trofozóitos jovens de P. malariae são semelhantes aos de P. falciparum e P. vivax, mas tendem a ser mais compaclos e a ter seu citoplasma corado mais intensamente em azul.
Os trotozoitos mais maduros podem assumir formas mais características, em faixa ou em cesto.
Os grânulos de hemozoina são pouco abundantes, mas tendem a ser mais grosseiros do que nas demais espécies.
Não se observa granulação de Schüffner. e as hemácias parasitadas têm o mesmo diâmetro das hemácias não parasitadas. Os gamelócitos assemelham-se aos de P. vivax, mas têm diâmetro menor.

1: Hemácia normal 2-5: Trofozóites jovens (anel de sinete); 6-15: Trophozoites; 16-23: esquizontes; 24: Macrogametocito (feminino); 25: Microgametocito (masculino).

Os aspectos mais característicos da infecção por P. ovale, uma espécie não encontrada no Brasil, são as deformidades que ocorrem nas hemácias parasitadas, que se tornam alongadas e apresentam a margem denteada, bem como a presença de granulação de Schüfïner. Os gametócitos são semelhantes aos de P. vivax e P. malariae.

Existem várias alternativas à microscopia tradicional, mas nenhuma apresenta vantagens suficientes para justificar seu emprego em larga escala:

1. O uso de microtubos impregnados com laranja de acridina permite a detecção rápida dos parasitas em microscopia de fluorescência, após a centrifugação das amostras. No entanto, exige equipamento especial (microscópio de fluorescência e centrífuga) e não proporciona uma diferenciação confiável entre as espécies de plasmódios. O alto custo dos microtubos representa outra séria limitação.
2. As técnicas sorológicas de detecção de anticorpos podem ser úteis em estudos epidemiológicos e em triagem de doadores de sangue, mas não se aplicam ao diagnóstico individual por não distinguirem infecções atuais de pregressas.
3. O uso da reacão em cadeia de polimerase (PCR) permite a detecção de parasitas com elevada sensibilidade, bem como sua especiacão precisa, mas seu alto custo e relativa complexidade limitam seu emprego a contextos de pesquisa.
4. Em anos mais recentes, tem-se tornado comum o uso de fitas impregnadas com anticorpos para a detecção de antígenos de plasmódios. A grande vantagem desses métodos reside em sua simplicidade: com pouco treinamento e sem necessidade de equipamento especial ou fonte de energia elétrica, agentes de saúde podem fazer o diagnóstico de malária em áreas remotas. No entanto, os diversos produtos disponíveis no comércio apresentam sérias limitações: alto custo, baixa sensibilidade e dificuldades na diferenciação entre espécies.
   

TRATAMENTO

O objetivo primário do tratamento é

• a erradicação dos estágios assexuados sanguíneos do parasita, cuja multiplicação produz o conjunto de sinais e sintomas que caracterizam a malária.

São objetivos secundários

1. eliminar os estágios hepáticos latentes (hipnozoítos)
2. interromper a transmissão vetorial. mediante a erradicação dos gametócitos circulantes.
   

Obtém-se uma erradicação dos estágios assexuados sanguíneos com os esquizonticidas sanguineos

• 4-aminoquinolonas (cloroquina e amodiaquina)
• quinolinometanóis (quinina e mefloquina)
• lactonas sesquiterpènicas (artemisinina e derivados)
• antibióticos (doxiciclina e clindamicina)

Para erradicar hipnozoítos usam-se esquizontocidas teciduais. como as 8-aminoquinolinas (primaquina e tafenoquina). Essas drogás são tambem capazes de erradicar gametócitos circulantes, que não são sensíveis aos esquizonticidas sanguíneos.


Principais Esquemas Terapêuticos em Uso no Brasil


Os esquemas descritos aqui são atualmente preconi/ados pelo Ministério da Saúde com base no perfil de resistência dos plasmódios aos antimalaricos descrito nos últimos anos. Como esses esquemas estão sujeitos a revisões frequentes, recomenda-se a consulta às aiualizaçôes divulgadas periodicamente pelo Ministério da Saúde.

A) Infecções por Plasmodium vivax e Plasmodium ovale

O tratamento e feito com uma dose total de 25mg de cloroquina (base) por quilo de peso, administrada ao iongo de 3 dias, associada a 0,5mg de primaquina (base) por quilo, diariamente, por 7 dias.

FASE I Os comprimidos de cloroquina tom 150 mg de base. O regime mais empregado consiste em 10mg/kg no primeiro dia de tratamento e 7.5mg/kg no segundo e terceiro dias. Portanto, um adulto de 60kg receberá: quatro comprimidos no primeiro dia + três comprimidos no segundo e terceiro dias Essas doses de cloroquina são geralmente muito bem toleradas, especialmente se a droga for administrada apôs uma refeição: Um efeito colateral relativamente comum e o prurido, que e tratado sintomaticamente.

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FASE II Os comprimidos de primaquina têm 5mg (infantil) ou 15mg (adulto) de base. O regime mais empregado em adultos consiste em: dois comprimidos de 15 mg administrados diariamente por 7 dias; alternativamente, pode-se usar: um comprimido por dia por 14 dias CUIDADO!!! Os pacientes com deficiência de glicose-6-fostato desidrogenase devem receber um esquema alternativo de 0.75mg de primaquina base/kg por semana durante 8 semanas, para reduzir o risco de hemólise induzida pelo medicamento. NÃO PODEM RECEBER PRIMAQUINA: gestantes, lactentes crianças com idade interior a 1 ano Nesses casos, recomendam-se doses semanais de 5mg/kg de cloroquina durante 3 meses para suprimir as recaídas.

B) Infecções por Plasmodium malariae

• O tratamento e feito com:

25 mg de cloroquina (base) por quilo de peso. administrados ao longo de 3 dias. como descrito para : as infecções por P.vivax e P. ovale.

Não é necessário o uso de primaquina como esquizonticida tecidual. pois essa espécie não produz hipnozoítos.

C) Infecções por Plasmodium falciparum

1. Não Complicadas

O tratamento geralmente é feito com:

30 mg de sal de quinina/kg/dia por 3 dias associados a um antibiótico doxiciclina (3,3 mg de sal/kg/dia. divididas em duas doses diárias, por 5 dias) ou clindamicina (20mg de base/kg/dia, divididas em quatro doses diárias, também por 5 dias). CUIDADO: A doxiciclina é contra-indicada em gestantes e crianças com idade inferior a 8 anos. Ao final do tratamento (sexto dia), administra-se uma dose de 0,50 a 0.75mg de base/kg de primaquina. para a eliminação de gametócitos. Os comprimidos de quinina têm 500 mg de sal  doxiciclina têm 100 mg de sal  clindamicina têm 300mg de base Se for usada a associação de quinina e antibiótico, um adulto de 60 kg receberá: dois comprimidos de quinina a cada 12h nos três primeiros dias um comprimido de doxiciclina a cada 12h (ou um comprimido de clindamicina a cada 6h) por 5 dias. no sexto dia. receberá três comprimidos de 15mg de primaquina. Se a quinina for usada isoladamente, o paciente adulto receberá um comprimido a cada 8h por 1 semana

ESQUEMA ALTERNATIVO: 25mg de sal de quinina por dia. divididas em três vezes ao dia, durante 7 dias. Ao final do tratamento uma dose de 0,50 a 0.75mg de base/kg de primaquina para a eliminação de gametócitos.

A quinina pode produzir cinchonismo, caracterizado por:

1. zumbidos
2. perda auditiva
3. tonturas e vertigens

Esses efeitos, que surgem geralmente no segundo ou terceiro dia de tratamento, são reversíveis e raramente requerem a interrupção do tratamento.
A doxiciclina produz frequentemente irritação gástrica, que pode ser evitada, to-mando-se o medicamento junto com uma refeição. É contra-indicada para uso em gestantes, crianças abaixo de 8 anos de idade e hepatopatas.

CUIDADO!

Quando se suspeita de resistência de P. falciparum à quinina, pode-se empregar mefloquina na dose única de 15 a 20mg de base/kg. No segundo dia, usa-se primaquina para a erradicação de gametócitos. Os comprimidos de mefloquina têm 250mg de base. Desse modo, um adulto de 60 kg receberá, em uma única vez, quatro comprimidos de mefloquina, preferencialmente após uma refeição. No dia seguinte, receberá três comprimidos de primaquina.

Os efeitos colaterais da mefloquina são:

• tonturas
• náuseas
• vómitos

mais raramente:

• diarreia
• dor abdominal.
• manifestações neuropsiquiátricas graves, especialmente em pacientes com antecedentes de doenças neurológicas ou psiquiátricas.

E contra-indicada em:
pacientes que receberam quinina nas últimas 24h ou mefloquina nos últimos 21 dias,
gestantes no primeiro trimestre.

2. Malária Grave e Complicada

As drogas de primeira escolha são os derivados da artemisinina para uso parenteral.

O artesunato é usado por via intravenosa: dose de ataque de 2,4mg/kg seguida de: três doses de 1,2mg/kg respectivamente 4, 24 e 48h após a dose inicial. O artesunato é encontrado em frascos com 60mg de pó para injeção; sugere-se diluir cada dose em 50 mL de solução de glicose a 5% para administração ao longo de 60 min.

OU

O artemeter é usado por via intramuscular na dose: 3.2 mg/kg de peso no primeiro dia e de 1,6 mg/kg de peso por quatro dias, totalizando cinco dias. O artemeter é encontrado em ampolas com 80 mg do medicamento diluídos em 1 ml. Após o uso dos derivados de artemisinina por via parenteral, recomenda-se completar o tratamento, assim que o paciente puder ingerir medicamentos, com clindamicina ou doxiciclina por 5 dias ou mefloquina em dose única, nas doses descritas para uso na malária não complicada.

A droga de segunda escolha na malária grave e complicada é a quinina para uso intravenoso

Empregam-se 20 a 30mg de sal/kg/dia, divididas em três doses, administradas ao longo de 4h em solução de glicose a 5%. Cada ampola contém 500 mg de sal de quinina diluídos em 5 mL de água destilada. Mantém-se esse esquema até o paciente ser capaz de ingerir medicamentos, quando se passa a administrar a dose de 25mg de sal de quinina por dia, divididas em três vezes ao dia. A quinina é mantida até 48h após a negativação da parasitemia.

Alternativamente, associam-se quinina e clindamicina para uso intravenoso. A quinina (20 a 30mg de sal/kg/dia divididas em três doses) é administrada por 3 dias, enquanto a clindamicina (20mg/kg/dia divididas em duas doses) é administrada por 7 dias. Cada ampola contém 300mg de sal de clindamicina diluídos em 2mL de água destilada. Este esquema é usado em gestantes, especialmente durante o primeiro trimestre de gestação.

Novas Drogas Antimaláricas

Associação de Atovaquona e Proguanil (Malarone)

Atovaquona é uma naftoquinona com atividade contra diversos patógenos, englobando Toxoplasma gondii e Pneumocystis carinii. enquanto proguanil é um antifolato.
A associação entre essas drogas é sinérgica. Cada comprimido tem 250 mg de atovaquona e 100 mg de proguanil.
No tratamenlo de adultos empregam-se 1000 mg de alovaquona e 400 mg de proguanil ao dia durante 3 dias. A eficácia terapêutica desse regime no Brasil loi estimada em mais de 98%.
Associação de Clorproguanil e Dapsona (Lapdap)

Trata-se de uma combinação entre dois antifolalos, utili/.ada na dose de 2mg/kg/dia de clorproguanil e 2,5tng/kg/dia de dapsona por 3 dias.

Lapdap é uma combinação de dose fixa (cloroproguanil-dapsona) antimalária desenvolvida especificamente para uso na África Subsaariana. Foi registrada para uso inicialmente no Reino Unido e foi lançada subseqüentemente em vários países africanos. Diferentemente dos medicamentos em uso nas economias desenvolvidas do mundo, em que existem sistemas adequados de monitoramento, a Lapdap está sendo introduzida em países com sistemas de monitoramento pouco desenvolvidos ou nãoexistentes.
Isso pode representar uma ameaça à saúde pública, particularmente considerando que a contraindicação para a deficiência da enzima Glucose-6-Fosfato Dehidrogenase (G6PD), que é prevalente na África, não está indicada no rótulo do produto nesses países. Embora a situação da Lapdap seja preocupante, as discussões em torno da substância podem apresentar uma oportunidade para países com poucos recursos desenvolverem sistemas únicos para monitorar o uso de medicamentos de acordo com sua realidade.
Considerando que o desenvolvimento do medicamento é orientado pela doença e que algumas doenças são mais prevalentes em certas regiões geográficas do que em outras, é imperativo ter a certeza de que essas regiões possuem a capacidade de monitorar a segurança de medicamentos que serão introduzidas especificamente para seu uso. Um sistema de monitoramento de reações adversas a medicamentos (RAMs) bem desenvolvido, planejado para abordar reações adversas específicas ao uso de medicamentos em países com poucos recursos, deve funcionar mesmo enquanto os medicamentos específicos por doença estiverem sendo introduzidos nesses países. Essa ação somente já pode assegurar a rápida detecção de problemas relacionados a RAMs nessas realidades. Diversos países da África Subsaariana não possuem quaisquer sistemas de monitoramento de segurança de medicamentos. Esses países também têm o problema adicional de promoção inescrupulosa de medicamentos, propaganda direta ao consumidor e a presença de medicamentos abaixo do padrão e falsificados. Portanto, há uma necessidade urgente de estabelecer programas de farmacovigilância, bem como de melhorar a educação do público nesses países. Cada país deve examinar suas próprias necessidades e prioridades, e adotar um sistema que considere as instalações, pessoal e outros recursos existentes.

Associação entre Lumefantrina e Artemeter (Coartem)

A lumefantrina, um arilaminoálcool sintetizado na China na década de 1980, é usada exclusivamente em associação com artemeter. Cada comprimido tem uma combinação fixa com 20 mg de artemeter e 120mg de lumefantrina. O tratamento de adultos é feito com um esquema de quatro doses de 80mg de artemeter e 480mg de lumefantrina (cada dose corresponde a quatro comprimidos) por dose em um esquema de quatro doses.
A primeira é administrada no momento do diagnóstico, sendo as demais doses administradas 8, 24 e 48h depois.
Tafenoquina

É um derivado 8-aminoquinolínico, como a primaquina, com atividade esquizonticida tecidual e sanguínea. Este medicamento vem sendo testado em diferentes regimes quimioprofiláticos (por exemplo, 250mg/dia por 3 dias, seguidos de uma dose semanal de 200mg) na África, com eficácia superior a 85%.

Tratamento das Complicações

As complicações da malária frequentemente requerem a internação dos pacientes.
O comprometimento de múltiplos órgãos e sistemas é comum, especialmente em adultos não imunes, e deve ser tratado com todos os recursos atualmente disponíveis em unidades de terapia intensiva. Alguns aspectos particulares da malária grave exigem atenção.

O papel do edema cerebral, com aumento da pressão intracraniana, na fisiopatologia da malária cerebral não está bem estabelecido. O uso de corticóides ou de manitol nessa situação é contra-indicado.

O edema pulmonar que caracteriza a insuficiência respiratória pode ocorrer tanto em pacientes com pressão capilar pulmonar normal (provavelmente por alterações de permeabilidade capilar) como em pacientes hiper-volêmicos, com pressão capilar pulmonar elevada. A distinção entre essas duas situações é importante para orientar o tratamento.

A insuficiência renal exige instalação precoce de diálise. A hemodiálise é provavelmente mais eficiente, mas a diálise peritoneal pode ser empregada quando for a única alternativa disponível.

CUIDADO !!! Heparina é contra-indicada nos casos de coagulação intravascular disseminada observados na malária.

Em geral, deve-se restringir a transfusão sanguínea a pacientes com níveis de hemoglobina interiores a 5mg/ 100mL ou hematócrito interior a 15%, especialmente em áreas em que o sangue não é adequadamente testado para excluir a presença de agentes infecciosos.

A hipoglicemia é uma complicação frequentemente negligenciada na inalaria, em especial em pacientes torporosos que se mantém em jejum.

As doses de antimaláricos a serem utilizadas em gestantes com malária grave não devem ser reduzidas, pois o risco representado pela malária para o feto e a mãe excede o risco dos possíveis efeitos colaterais dos medicamentos preconizados para essas situações.

VETORES DA MALÁRIA

No Brasil, os vetores da malária pertencem aos subgéneros Nyssorhynchus e Kerteszia do género Anopheles.
Até a década de 1980, somente três espécies do subüènero Nyssorhynchus eram consideradas como vetores importantes de malária:

1. A. darlingi,
2. A.aquasalis
3. A. albitarsis.

Dentre as espécies do subgènero Kerteszia, A. cruzii e A, bellator eram reconhecidos como vetores primários em áreas residuais de Mata Atlântica. Atualmente outros anofelinos também são incriminados como vetores secundários ou potenciais de malária na região amazônica, onde ocorrem mais de 98% dos casos de malária registrados no Brasil:

1. A. deaneorum
2. A. braziliensis
3. A. nunezstovarii
4. A. oswaldoi
5. A. triannulatus
6. A. strodei
7. A. evansae
8. A. galvaoi

No entanto, não existe dúvida de que A. darlingii é o principal vetor da malária no Brasil, Esta presente em todo o território nacional, com excecào das regiões áridas do nordeste e do extremo sul do pais.
A. aquasalis tem importância restrita a algumas áreas litorâneas e os membros do subgènero Kertiezsia são vetores de malária vivax e de macacos em áreas cobertas pela Mata Atlântica no litoral do sudeste do país. A. albitarsis e uma espécie amplamente distribuída no país. apresentando elevada antropofilia. No entanto, seu papel como vetor primário de malária permanece incerto.

PREVENÇÃO E CONTROLE DA MALÁRIA

Entre meados das décadas de 1950 e 1970. observou-se no Brasil uma drástica redução na incidência de malaria e, particularmente, na área do território brasileiro com transmissão ativa. Pouco mais de 50.000 casos de malária foram notificados em 1970. dado que contrasta com os milhões de casos anuais registrados três décadas antes.
Esse sucesso no controle da malária no Brasil deveu-se ao uso de um inseticida de ação residual, o diclorodifenil-tricloroetano (DDT). para o combate dos vetores nos domicílios humanos, e ao diagnóstico e tratamento das infecções humanas, geralmente com a cloroquina.
Por tratar-se de uma doença sem reservatório animal, a malária humana tende a extinguir-se com o tratamento maciço dos individuos portadores da infecção. A partir da década de 1970, no entanto, a migração maciça de indivíduos atraídos pêlos projetos de colonização agrícola da Amazónia levou a um sério agravamento do quadro epidemiológico.
Em meados da década de 1980. ainda que a transmissão de malária no Brasil continuasse virtualmente restrita à Amazónia, registravam-se mais de 500.000 anuais de malária, com equilíbrio entre P.falciparum e P. vivax.
A situação continuou a agravar-se na virada do século: temos atualmente entre 400.000 e 600.000 casos anuais de malária, dos quais cerca de 80% devidos a P. vivax.

As medidas de prevenção da malária podem ser aplicadas em diversos contextos distintos. Existem duas situações mais comuns: aquela em que se encontra um viajante que permanecerá por um curto período de tempo em área endémica e aquela de uma comunidade que vive em uma área de transmissão contínua.
Os princípios gerais da profilaxia da malária nesses dois contextos, o individual e o coletivo.

Embora os alvos de intervenção sejam essencialmente os mesmos (combate ao vetor e ao parasita), a aplicabilidade de algumas medidas (como o uso de repelentes ou de quimioprofilaxia) depende da duração prevista para a exposição.
O uso do DDT como inseticida de ação residual, em ciclos semestrais de borrifação. foi uma das medidas básicas que permitiram o controle da malária na maior parte do território nacional. No entanto, esta medida foi abandonada na última década, inicialmente por dificuldades operacionais e, mais recentemente, pelo banimento do uso do DDT em saúde pública. Os inseticidas alternativos ao DDT, como os piretróides, são de alto custo e menor ação residual; têm seu uso geralmente restrito a situações de epidemia, em que são borrifados seletiva-mente os domicílios de pacientes com malária recente.

O uso de quimioprofilaxia não é geralmente indicado para indivíduos que vão se expor à malária por curtos períodos na Amazónia brasileira, diante da falta de uma droga de alta eficácia e isenta de efeitos colaterais potencialmente graves. No entanto, os viajantes que se dirigem a áreas rurais da África e cio sudeste asiático, por exemplo, devem procurar orientação em
serviços especializados, que levará em conta o risco de adquirir malária de acordo com o estilo de viagem e as destinações previstas, bem como o perfil de resistência dos parasitas locais às drogas disponíveis. Entre as opções, encontram-se a cloroquina, mefloquina, doxiciclina, primaquina. azitromicina e a combinação de atovaquona e proguanil.
Em áreas endémicas de malária, a transfusão de hemoderívados é uma modalidade de transmissão plausível, mas raramente diagnosticada corretamente. Na Amazónia brasileira, preconiza-se que os hemocentros empreguem exames microscópicos, como o exame de gota espessa, para excluir portadores de infecções assintomáticas. São excluídos, durante a entrevista, os candidatos a doador com história de malária nos últimos 12 meses ou de febre nos últimos 30 dias, bem como aqueles provenientes de áreas com incidência superior a 50 casos anuais de malária por 1.000 habitantes.
MISODOR, 06 DE JULHO 2009