•FÁRMACOS ANTIGOTOSOS

FÁRMACOS ANTIGOTOSOS

GOTA 

Doença reumatológica, inflamatória e metabólica geneticamente determinada, em que há aumento da produção de purinas, traduzido por aumento de ácido úrico no sangue (hiperuricémia);

Caracterizada por crises intermitentes de artrite aguda devida à deposição de cristais de urato de sódio (produto do metabolismo das purinas) no tecido sinovial das articulações.

Foi descrita pela primeira vez por Hipócrates no século V a.c.;

É uma afecção comum, ocorrendo de 0,2 a 0,3/1.000 na população geral;

Sua maior incidência ocorre entre os 30-50 anos de idade, com predomínio do sexo masculino (95%);

No sexo feminino ocorre geralmente após a menopausa.

Como resultado dos depósitos de urato:

=resposta inflamatória com activação das cininas, complemento e sistema da plasmina;

=acumulação local de granulócitos neutrófilos:

=.fagocitose dos cristais ® metabolitos tóxicos ® lesão tecidular ® lise das células ® libertação de enzimas proteolíticos.

= Manifestações clínicas

§Artrite inflamatória aguda muito dolorosa, localizada em 90% dos casos no dedo grande do pé.

§Outras articulações, tendinites

§Hiperuricémia assintomática: só cerca de 5% dos doentes com hiperuricémia têm gota.

•Os tofos gotosos são agregados de cristais de ácido úrico nas articulações e à volta delas, nos tecidos moles e em vários órgãos.

Mecanismo de acção dos ANTIGOTOSOS

§Inibição da síntese de ácido úrico (alopurinol)

§­ excreção de ácido úrico (agentes uricosúricos:  probenecid, sulfimpirazona)

§Inibição da migração dos leucócitos para as articulações (colchicina)

                           •Alopurinol:
 Mecanismo de acção 
 •O Alopurinol tem estreita semelhança estrutural com a xantina, actuando como substrato da xantina oxidase.

•A forma oxidada do alopurinol, conhecida como aloxantina (pró-droga), inibe a xantina oxidase, “congelando” o enzima.

.síntese de ácido úrico através da inibição da xantina oxidase

 ¯ Concentração de uratos: diminui no=Plasma, Tecidos e Urina.

-   ­ concetração de: Xantinas e Hipoxantinas aumenta e sao  modera-damente solúveis no sangue e podem ser filtradas pelo rim, sem deposição de cristais.

Reversão dos deposição de cristais de uratos nos tecidos “tofos” e inibição da formação de cálculos renais

 Farmacocinética

Via de administração: Oral

Boa absorção: tubo GI

Semi-vida: 2-3 horas

Metabolito Aloxantina: semi-vida de 18 – 30 horas (responsável pelos efeitos farmacológicos)

Excreção renal: equilíbrio entre filtração glomerular e reabsorção tubular, sensível ao probenecid

  Efeitos indesejáveis
§Raros;

§Distúrbios GI;

§Reacções alérgicas (passam c/ suspensão): rash, urticária;

§Síndrome grave potencialmente fatal: febre, disfunção hepática e eosinofilia (ocorre mais frequentemente em doentes com insuf renal e  dose não devidamente ajustada);

§Cefaleias, depressão medular, neuropatia periférica transitória, artralgias, mialgias, hepatomegália reversível e icterícia;

§Crises agudas de gota (na fase inicial do tratamento), nefrolitíase.

 Interacções

Aumento do efeito de:

§Mercaptopurina (antineoplásico) e azatioprina (imunossupressor) por diminuição do metabolismo destes fármacos;

§Ciclofosfamida (antineoplásico): risco aumentado de depressão da medula óssea;

§Tiazidas: podem aumentar a concentração no soro de aloxantina ® ­  toxicidade do halopurinol;

§Anticoagulantes orais (varfarina) ®  inibição do metabolismo e ­ risco de hemorragia.

 Indicações

§Tratamento a longo termo da hiperuricémia primária e secundária.

§Tratamento de manutenção (profilaxia de novas crises)

Contra-indicações

§Crise aguda de gota: não deve ser administrado durante um episódio agudo de gota, visto que a ruptura da homeostasia do urato pode agravar potencialmente ou precipitar crises agudas de artrite gotosa.

 Precauções

•Insuficiência  renal e hepática

•Terapêutica concomitante com azatioprina ou mercaptopurina

•Gravidez e lactação

•Agentes uricosúricos

§Excreção de ácido úrico por acção directa sobre os túbulos renais.

§Exº:

Probenecid

Sulfinpirazona

Diuréticos uricosúricos (derivados do ácido etacrínico )

                                         •Probenecid: 

Farmacocinética

Semi-vida: 4-17 horas (dose dependente)

Ligação às proteínas: 90%, principalmente à albumina

Metabolismo hepático

Metabolitos activos e 5-10 % excretado inalterado pelo rim.

 Reacções adversas

Pouco comuns: Cefaleias, náuseas, vómitos;

Raros: anemia aplástica, síndrome nefrótico e necrose hepática;

Reacções de hipersensibilidade: dermatite, prurido, febre e mais raramente anafilaxia.

Interacções medicamentosas

Interfere com a excreção de vários agentes a nível do tubo proximal:

Pode ­ níveis plasmáticos e toxicidade de AINES, sulfonamidas, dapsona, algumas quinolonas, alguns antiretrovirais, furosemida;

diminui excreção da penicilina e outros antibióticos betalactâmicos ® utilisado para ­ níveis plasmáticos destes antibióticos;

AAS e pirazinamida: antagonizam os efeitos uricosúricos do probenecid.

 Indicações

Gota crónica, hiperuricémia; adjunto da penicilina e outros antibióticos betalactâmicos

 Contra-indicações

Urolitíase ou discrasias sanguíneas;

Durante a crise aguda de gota ou 3 semanas após esta.

 Precauções

História de úlcera péptica;

Uso concomitante com penicilina em presença de insuficiência renal

Porfíria.

                        •Colchicina:
 Mecanismo de acção

Impede a migração dos neutrófilos;

Impede a produção de glicoproteína inflamatória pelos neutrófilos que fagocitaram os cristais de uratos.

 Farmacocinética

Via oral

Bem absorvida pelo tracto gastrointestinal

Pico: 1 hora 

Excreção: gastrointestinal e urinária

Efeitos indesejáveis

GI: náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia (dose dependente)

Doses ­ : hemorragia GI, lesão renal

Erupções cutâneas

Anemia megaloblástica

Tratamento prolongado ® discrasias sanguíneas

Reacções severas (geralmente associadas a doença hepática, doses elevadas ou insuf renal) ® depressão medular, neuropatia periférica, insuf hepática

 Interacções

AINES: ­risco de complicações GI e hemorragia;

Fenilbutazona: ­ risco de leucopenia, trombocitopenia e depressão medular;

Ciclofosfamida: seus níveis aumentam;

Eritromicina: aumenta níveis séricos e toxicidade da colchicina;

Varfarina, heparina ou inibidores da agregação plaquetar: ­ risco de hemorragia GI.

Indicações

Alívio da crise aguda;

Fase inicial do tratamento de prevenção (profilaxia de novas crises) associada ao alopurinol.

Contra-indicações: Insuficiência hepática e renal

 Recomendações

Não recomendado para tratamento profiláctico;

Ajustar a dose para evitar diarreia ou outros efeitos adversos.

Conclusões

O alopurinol é utilizado no tratamento da gota crónica, particularmente nos casos provocados pela degradação aumentada de purinas.

Nos pacientes que eliminam mal o ácido úrico pelo rim podem ser usados os uricosúricos que aumentam a excreção renal de uratos, como é o caso do probenecid.

A colchicina está indicada na crise aguda reduzindo a resposta inflamatória à acumulação dos cristais de uratos.