| METABOLISMO DA BILIRRUBINA E ICTERICIA |
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BILIRRUBINA
ORIGEM DA
BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA
A maior parte da bilirrubina (80-85%)
provém da degeneração de hemácias velhas (cerca de 0,8% das hemácias são
destruídas diariamente). O restante provém de outras proteínas hêmicas
(citocromos e mioglobina).
No citoplasma dos macrófagos, a
hemoglobina é quebrada em globina (proteína) e heme. A globina é digerida em
aminoácidos que serão reutilizados.
O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase.
Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma
das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono
(CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. Esta sofre ação da
enzima biliverdina-redutase e passa a bilirrubina, um pigmento
amarelo.
A bilirrubina (na forma não-conjugada,
ou indireta) é liberada pelas células do SRE e, sendo pouco hidrossolúvel,
circula no plasma ligada à albumina. Esta variedade de bilirrubina é
processada para eliminação no fígado.
PAPEL DO FÍGADO
O fígado tem um papel central no
metabolismo e excreção da bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é
captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à
bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita
conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior
dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na
bile.
FASES DO PROCESSO
O metabolismo hepático da bilirrubina
envolve 3 fases: a) captação, b) conjugação e c)
excreção. Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em
caso de doença hepatocítica.
Captação. A bilirrubina é removida da albumina na superfície
sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. Mesmo em
condições patológicas, este não é um fator limitante. É um sistema de
transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina
dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a
proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no
citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de
mais bilirrubina.
Conjugação. Ocorre no retículo endoplásmico liso do
hepatócito, catalizada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2
passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato,
que é a forma predominante. A quantidade insuficiente desta enzima no
recém-nascido causa a icterícia fisiológica do 2o ao 5o dia após o
nascimento (ver abaixo).
Secreção. É um processo de transporte ativo com consumo
energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da
membrana do hepatócito que constitue a parede dos canalículos biliares.
Quando este processo está diminuido, a bilirrubina que continua sendo
conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e
termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação.
Normalmente, toda bilirrubina excretada na bile está na forma
conjugada.
DESTINO FINAL DA BILIRRUBINA
No íleo e intestino grosso, os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas (b-glicuronidases), resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes são oxidados a compostos corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes. Parte da urobilina reabsorvida nos intestinos (ciclo enterohepático) é excretada na urina, dando-lhe cor amarela. |
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Lembrar: a secreção da bilirrubina
conjugada para o canalículo biliar é o passo limitante no metabolismo
hepático da bilirrubina.
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ICTERÍCIA
É a pigmentação da pele, mucosa e
esclera ocular pela bilirrubina, em conseqüência de
hiperbilirrubinemia. A concentração de bilirrubina no soro é 0,5
a 1,0 mg%, tudo da variedade não conjugada. A icterícia torna-se
perceptível a partir de níveis de bilirrubinemia de 2 a 2,5 mg%.
Classificação simples das icterícias:
Hiperbilirrubinemia
predominantemente não-conjugada.
A) Por superprodução de
bilirrubina
Ocorre principalmente por
superprodução de bilirrubina na destruição excessiva de hemácias
(hemólise). A quantidade de bilirrubina não-conjugada excede a
capacidade do fígado de removê-la. A bilirrubina total fica entre 3-5 mg %,
com forte predomínio da forma não-conjugada. Porém, há cerca de 15% ou menos
de forma conjugada.
O aumento da bilirrubina conjugada é
explicado como uma insuficiência da secreção da mesma para os canalículos
biliares que é o passo limitante do processo. Como há muita bilirrubina não
conjugada para ser processada, nem toda bilirrubina conjugada que se forma é
secretada para a bile. Parte reflui para o sangue a partir dos próprios
hepatócitos, aumentando os níveis séricos de bilirrubina conjugada
(normalmente próximos de zero).
B) Por decréscimo da conjugação. O principal exemplo é a
Icterícia fisiológica do recém-nascido.
Quase todo RN apresenta hiperbilirrubinemia
não-conjugada entre o 2o e 5o dias, que geralmente não excede 5
mg%. O motivo é que a glicuronil-transferase (a enzima de
conjugação) está ainda “imatura”. A enzima pode ser induzida pelo
tratamento da mãe ou da criança com fenobarbital. A icterícia fisiológica não
está presente ao nascimento porque a placenta retira a bilirrubina fetal e a
transfere ao sangue materno.
No prematuro, a icterícia fisiológica
pode ser mais acentuada.
Se há um processo hemolítico
associado, p. ex. eritroblastose fetal
(incompatibilidade para fator Rh), o nível de bilirribina não-conjugada pode
atingir 20 mg% ou mais. Como a barreira hemoencefálica no RN a termo,
e mais ainda no prematuro, é ainda imatura, a bilirrubina pode atravessá-la e
passar ao tecido nervoso, onde é tóxica, causando morte de neurônios. O
tecido fica impregnado de bilirrubina, tomando cor amarela. A doença recebe o
nome de kernicterus (kern
em alemão significa núcleo) e causa crises convulsivas, sendo fatal ou
deixando graves seqüelas.
Atualmente usa-se fototerapia
para evitar o kernicterus. Consiste na forte iluminação da criança com luz
branca ou azul, que leva a foto-isomerização da bilirrubina não-conjugada a
formas hidrosolúveis que podem ser eliminadas na bile sem necessidade de
conjugação.
Hiperbilirrubinemia
predominantemente conjugada.
Ocorre em duas situações básicas:
a) Lesão hepática difusa, como nas hepatites e cirroses. b) Síndromes colestáticas.
O nível de bilirrubina conjugada fica
em 50 a 70% da bilirrubina total, o que é um pouco menos que em síndromes
colestáticas (60-80%), mas não é possível diferenciar as duas situações por
dosagem dos tipos de bilirrubina.
Em uma hepatite por virus há lesão dos hepatócitos, envolvendo as três fases
do metabolismo da bilirrubina. A secreção é o mais atingido. Em
conseqüência, grande quantidade de bilirrubina conjugada entra no sangue. A
bilirrubina não-conjugada também aumenta devido à redução da captação e da
conjugação. Ocorrem
• Ruptura de canalículos biliares, em
virtude da necrose dos hepatócitos, que delimitam os canalículos. (Lembrar
que cada canalículo fica entre dois hepatócitos vizinhos e não tem parede
própria).
• Compressão de canalículos por hepatócitos balonizados. • Obstrução de ductos biliares intrahepáticos terminais (colangíolos) por células inflamatórias.
Nas cirroses há desorganização da arquitetura do lóbulo hepático, com dificuldade na
excreção de bile e compressão de ductos biliares intrahepáticos por nódulos
regenerativos.
B) Icterícia pós-hepática
(Síndromes colestáticas).
As principais causas são cálculos biliares
a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares
extrahepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas.
Provocam hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, bilirrubinúria e fezes descoradas (acólicas). A bilirrubinemia sobe até 30 a 40 mg % e tende a estabilizar-se, provavelmente por ser compensada pela excreção renal (a bilirrubina conjugada é filtrada nos glomérulos).
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