FÁRMACOS USADOS NA HTA

FÁRMACOS USADOS NA HTA

Introdução
A HTA tem alta prevalência, calculada em cerca de 20%.
A HTA quando persistente, danifica os vasos sanguíneos renais, cardíacos e cerebrais.
Resulta em aumento da incidência de insuficiência renal, coronariopatia, insuficiência cardíaca e AVC.
Hoje, dispõe-se de muitos fármacos eficazes, contudo é importante o conhecimento de seus mecanismos de acção para que se possa prever a sua eficácia e toxicidade.

Regulação da Pressão Arterial

Pressão Arterial = Débito Cardíaco x Resistência Vascular Periférica
O DC é determinado por:
Volume sistólico;
Frequência cardíaca.
A resistência periférica é determinada por:
Estrutura vascular,
Função vascular.
Todos as agentes anti-hipertensivos actuam em um ou mais dos 4 locais anatómicos de controle da PA produzindo seus efeitos ao interferir nos mecanismos normais de regulação da PA.

 

Sistema Nervoso Autónomo

O Sistema nervoso autónomo mantém a homeostase cardiovascular por meio da pressão, volume e sinais quimioreceptores.
As três catecolaminas endógenas (epinefrina, norepinefrina e dopamina) desempenham papel fundamental na regulação cardiovascular tónica e fásica.
Os n-nios adrenérgicos sintetizam norepinefrina e dopamina (precursor da norepinefrina), que são armazenadas dentro de vesículas.
A epinefrina é sintetizada na medula supra-renal e liberada na circulação sob estimulação supra-renal.

 A norepinefrina e a epinefrina são agonistas para todos os subtipos de receptores adrenérgicos, embora com afinidades variáveis.
Com base em sua fisiologia e farmacologia os receptores adrenérgicos subdividem-se em α (1 e 2) β (1 e 2). Os receptores α são mais avidamente ocupados e activados pela norepinefrina do que pela epinefrina, ocorrendo o contrário para os β.
Os receptores α1 localizam-se nas células pós-sinápticas do músculo liso e produzem vasoconstrição. Os α2 nas membranas pré-sinápticas dos terminais nervosos pós-ganglionares que sintetizam a norepinefrina.
Os receptores β1 localizam-se no miocárdio (aumento da taxa e força de contração cardíaca  aumento do DC) e nos rins (estimulação da liberação da renina). A activação dos receptores β2 relaxa o músculo liso vascular  vasodilatação.

 

 Resposta dos órgãos efectores aos estímulos adrenérgicos*Órgão efector,Receptor,Resposta
 

Olho
•Músculo radial da iris=α1=Contração (midríase)•Músculo ciliar=Β1=Relaxamento para visão ao longe
Coração:

*Nódulo SA=Β1=↑ FC

*Aurícula/ventrículo=Β1=↑ da força de contração

*Nódulo AV=Β1=↑ do automatismo

*Foco ectópicos=Β1=↑ FC

Arteríolas :

*Pele e mucosa=α=Contração

*Esplancnicos=α/dopa=Contração/dilatação.

•Músculo esqulético=Β2=Dilatação Pulmão:
•Músculo brônquico=Β2=Relaxamento
TGI:
•Motilidade e tonus=Β2=Diminuição

•Esfincteres=α=Contração

Vias urinárias
•Aparelho JG=Β2=↑ renina

•Detrusor=Β2=Relaxamento

•Esfincter=α=Contração

Útero :
•Grávido=α1=Contração

•Não grávido=Β2=Relaxamento

Órgão sexuais masculinos=α1=Ejaculação
 

Fígado=α1+Β2=Glicognólise, gliconeogénese
 

Pâncreas:
•Ácino=α2=Diminuição da secreção

•Células Β=Β2=Aumento da secreção 

Tecido adiposo=α1+Β2+Β1=Lipólise.

Sistema Nervoso Autónomo
Outro mecanismo é o barroreflexo arterial, que é mediado por terminações nervosas sensoriais sensíveis ao estiramento, localizadas no seio carotídeo e arco aórtico.
↑ da PA  activação dos barroreceptores  ↓ do fluxo simpático  ↓ da PA e FC.
É um mecanismo 1rio para o tamponamento rápido das oscilações agudas da PA qu podem ocorrer durante as mudanças poturais, stress comportamental ou fisiológico e alterações no volume sangíneo.
Entretanto a actividade dos barroreceptotes cai ou adapta-se aos aumentos contínuos da PA de modo que sejam reprogramados para PAs mais altas.

Classificação dos agentes anti-HTA

Uma classificação útil consiste em dividir os agentes anti-hipertensivos de acordo com o principal local regulador ou mecanismo sobre o qual actuam:
Diuréticos: reduzem a TA através da depleção de Na e H2O, diminuição do volume sanguíneo e outros.
Simpaticolíticos: reduzem a TA através da redução da RVP, inibição da função cardíaca e acúmulo de sangue nos vasos de capacitância.
Vasodilatadores directos: relaxam o músculo liso vascular.
Bloqueadores da acção ou produção da angiotensina: reduzem a RVP e o volume sanguíneo.

Fármacos que alteram o equilíbrio do Na e H2O

Farmacodinâmica:
Diminuem a PA ao produzirem depleção das reservas corporais de Na.
Alguns diuréticos exercem também efeitos vasodilatadores directos:
Amilorido: inibe as respostas do músculo liso a estímulos contrácteis, através do efeito sobre o movimento de Ca pela membrana celular.
Indicações:
Os diuréticos tiazídicos são apropriados para doentes com HTA leve a moderada, com função renal normal.
Na HTA grave são necessários diuréticos potentes, quando são usados múltiplos fármacos com propriedades de retenção de Na, na insuficiênci renal quando a TFG é < 30ml/min, e na ICC e cirrose em que a retenção de Na é acentuada.

Toxicidade:
Hipocaliémia.
Hipomagnesémia.
Hiperlipidémia.
Hiperuricémia.

Fármacos simpaticolíticos

1.De acção central
Metildopa, clonidina.
2.Ganglioplégicos
Trimetofano
3.Bloqueadores dos receptores adrenérgicos
3.1 Bloqueadores dos receptores α
Prazocina, fentolamina, fenoxibenzamina.
3.3 Bloqueadores dos receptores β
Propanolol, metoprolol.
3.2 Bloqueadores mistos α e β
Labetalol.

Generalidades
Fazem parte de quase todos os regimes de tratamento da HTA moderada a severa.
Os fármacos deste grupo são classificados de acordo com o local em que comprometem o arco reflexo, o que permite:
Compreender as diferenças significativas entre os efeitos cardiovasculares dos diversos fármacos.
Predizer as consequências das interacções com fármacos deste grupo ou com outros.
Compreender e sistematizar os efeitos adversos dos diversos simpaticolíticos.

Os fármacos que bloqueiam os receptores adrenérgicos pós-sinápticos produzem um espectro mais selectivo de efeitos.
Todos os agentes que reduzem a PA ao alterar a função simpática podem produzir efeitos compensatórios através de mecanismos não dependentes do sistema adrenérgico.
Assim, o efeito anti-hipertensivo desses agentes, quando usados isoladamente, pode ser limitado pela retenção de Na pelos rins e expansão do volume sanguíneo.
Por este motivo, os agentes anti-hipertensivos simpaticolíticos são mais eficazes quando utilizados concomitantemente com os diuréticos.

Os fármacos que bloqueiam os receptores adrenérgicos pós-sinápticos produzem um espectro mais selectivo de efeitos.
Todos os agentes que reduzem a PA ao alterar a função simpática podem produzir efeitos compensatórios através de mecanismos não dependentes do sistema adrenérgico.
Assim, o efeito anti-hipertensivo desses agentes, quando usados isoladamente, pode ser limitado pela retenção de Na pelos rins e expansão do volume sanguíneo.
Por este motivo, os agentes anti-hipertensivos simpaticolíticos são mais eficazes quando utilizados concomitantemente com os diuréticos.

Consequências do bloqueio simpático

1. Sobre o sistema circulatório

↓do tónus vascular implica=

Vasodilatação
Congestão nasal.
Adinamia.
Tonturas.
Astenia.
Hipotensão ortostática.

Ø da actividade simpatica sobre o coração implica=↓da pressão arterial.

2. Sobre o aparelho digestivo:
Diarreia.
Aumento da secreção gástrica ácida (reserpina)
3. Sobre o equilíbrio hidro-electrolítico
Retenção hidro-salina.
4. Sobre o SNC
Sedação, sonolência, pesadelos, depressão (reserpina, metildopa, propanolol).
Efeito anti-dopaminérgico (reserpina):
Síndrome parkisónico.
Galactorreia.
5.Sobre a actividade sexual:
Perturbação na ejaculação.
Impotência sexual.

Efeitos particulares do bloqueio dos receptores α:
Taquicárdia reflexa: sobretudo os bloqueadores não selectivos.
Efeitos particulares do bloqueio dos receptores β:
Efeitos geralmente restritos ao sistema cisrculatório:
Bradicárdia  ↓ DC.
Risco de precipitar a insuficiência cardíaca.
Broncoconstrição:
Precipitação de crise de asma.
Risco menor com bloqueadores β1 selectivos.
↑ sensibilidade a insulina e anti-diabéticos orais + não percepção dos sinais de hipoglicémia.

 

 

 Simpaticolíticos de acção central
=Metildopa, clonidina, reserpina=

 Metildopa

 Duração de acção
24h, Efeito máximo
4-6h, Biodisponibilidade
25%, Excreção
Renal, Efeitos adversos=Todos do bloq simpático, Perturbações digestivas e hipotensao otostática pouco acentuadas,Sdr febril medicamentoso, disfunção sexual, hepatite, hemólise. Indicações=Diminuição da RVP e da constrição venosa.

Clonidina

Duração de acção8-12h, Biodisponibilidade 75%, Excreção
Renal, •efeitos adversos= metildopa.
•HTA rebound com suspensão brusca.
•Não usar em doentes deprimidos.

Agentes ganglioplégicos
Trimetofano
Bloqueiam competitivamente os receptores colinérgicos nicotínicos nos n-nios pós-ganglionares nos gânglios tanto simpáticos como parassimpáticos.
O trimetfan é administrado por via EV devido a sua rápida acção no tratamento da crise hipertensiva, da dissecção da aorta e para indução da hipotensão controlada em neurocirurgia.
Efeitos adversos:
Simpatoplegia: hipotensão ortostática excessiva e disfunção sexual.
Parassimpatoplegia: constipação, retenção urinária, precipitação de glaucoma, visão turva, boca seca.

Bloqueadores do n-nio adrenérgico
Reduzem a PA ao impedir a liberação fisiológica normal de norepinefrina dos n-nios simpáticos pós-ganglionares
Reserpina, Guanetedina, Betanidina.
 

Reserpina

Via
Oral, EV
Efeitos adversos
•Geralmente bem tolerado em doses baixas.
•Todos do bloqueio simpático.
•Não há relação com Ca da mama.
•Não usar em doentes com depressão ou úlcera péptica activa.
Indicações
•Segura, barata, eficaz e bem tolerada

Bloqueadores do receptor α
Prazosina, fnoxibenzamina, fentolamina, doxazocina

Prazosina

 Oral, Mec de acção=Bloqueio reversível α1, Efeitos adversos=Todos do bloq simpático α. Mas com taquicárdia reflexa menos acentuada que os não selectivos,Hipotensão e síncope nas 1ras doses. Indicações=HTA moderada/severa, particularmente eficaz quando associada a um diurético.

Fenoxibenzamina

Oral , parenteral, mecanismo de acao=Bloqueio α1 selectivo, efeiotos adversos= Frequentes e Mal tolerado. indicacoes=Feocromocitoma.

Bloqueadores do receptor adrenérgico β

Classificam-se de acordo com:
Selectividade do bloqueio dos receptores beta.
Presença ou não de actividade intrísseca.
Presença ou não de propriedades estabilizadoras da membrana.
Propanolol, Metoprolol, Atenolol.

Propanolol

Vias: oral e parenteral.
Mecanismo de acção
Bloqueio competitivo não selectivo de receptores beta.
Diminuição do DC e bradicárdia.
Diminuição da RVP.
Bloqueio do receptor beta-2 do aparelho JG.
Efeitos adversos:
Comuns a todos simpaticolíticos beta, com incidência particular nos efeitos a nível do SNC (insónias, pesadelos, depressão).
Precipitação de crises em asmáticos.
Precipitação de insuf cardiaca em indivíduos com baisa reserva miocárdica.

Bloqueio AV (quando associado a digitálicos ou bloq de canais de calcio)
Agravamento de insuf vascular em doentes com arteriopatia periférica.
HTA de rebound quando suspenso bruscamente.
Indicações:
HTA ligeira-moderada.
HTA + doença isquémica miocárdica.
Na HTA severa para reforçar a acção anti-HTA de outros fármacos (ass com vasodilaadores para bloquear a taquicárdia reflexa).
Eficácia anti-HTA menor em negros, idosos e fumadores.
Suspender 48h antes de qualquer grande cirurgia.

=Metoprolol=

 

Bloqueador beta-1 selectivo.
Mesmo perfil farmacologico que propanolol.
Indicado no tratamento de HTA em doentes asmáticos, DM e/ou dça vascular periférica.

=Atenolol=

Bloqueador beta-1 selectivo.
Excreção renal (preferivel em caso de insuf hepática).

Bloqueadores mistos α e β

Labetalol

Via: parenteral
Mecanismo de acção:
Bloqueio predominante dos receptores β em doses pequenas e dos α em does maiores.
Indicações:
Crise hipertensiva severa.
Feocromocitoma.

Vasodilatadores

Classificação:
De acordo com o território vascular:
Arteriolodilatadores: hidralazina, minoxidil.
Venodilatadores: nitratos e nitritos.
Areriolo e venodilatadores: nitroprussiato de sódio.
De acordo com a via de administração:
Parentérica: nitroprussiato de sódio e diazóxido.
Oral: hidralazina, minoxidil, bloqueadores de canais de cálcio.
De acordo mecanismo de acção:
Acção musculotrópica directa: hidralazina, minoxidil, nitroprussiato, diazóxido.
Bloqueadores dos canais lentos de Ca:

Todos os vasodilatadores induzem a uma gama de efeitos secundários semelhantes (cefaleia, taquicardia, palpitações, sudação, etc).
Activam mecanismos de compensação idênticos que tendem a anular os seus efeitos:
Estimulação reflexa do sistema simpático através dos barroreceptores.
Estimulação do sistema renina-angiotensina.
Sua principal utilidade é no tratamento da IC, angina do peito e HTA.

Hidralazina

Vias: oral e parenteral.
Metabolização hepática
Efeito de 1ª passagem hepática elevado.
Biodisponibilidade baixa (25%).
Ritmo de metabolização variavel.
Efeitos adversos:
Neuropatia periférica.
Febre medicamentosa.
Doses altas – quadro similr ao lupus.
Indicações:
HTA moderada/severa (em associação com β-bloqueador ou diur´tico).
Útil em situações de urgência e em doentes com IRenal.

Nitroprussiato de Na

Via:
parentérica em perfusão controlada e protegida pela luz.
Metabolização:
Rápida pelo glóbulo vermelho (liberação de cianeto qúe é metabolizado em tiozinacato que é excretado pelo rim) e fígado.
Efeito rápido + curta duração.
Efeitos adversos:
Hipotensão por hiperdosagem.
Resultantes da acumulação de cianeto: acidose, aritmias, hipotensão severa.
Metahemoglobinémia.
Acumulação do tiocianato: astenia, desorientação, espasmos, convulsões.
Indicações:
Crise hipertensiva grave.
Insuf cardíaca.

Bloqueadores de canais de cálcio:

Mecanismo de acção:
Inibição do influxo de Ca para dentro das fibras musculares lisas dos vasos, sobretudo artérias.
Diferem nos seus efeitos cardiovasculares:
O tecido cardionector é afectado sobretudo pelo verapamil e diltiazem (não-diidropiridínicos):
Efeito cronotrópico, inotrópico e dromotrópico negativos.
Tem efeito simpaticolítico inespecífico.
Diminuem as necessidades do miocárdio em O2.
Utilidade sobretudo como anti-anginosos e anti-arrítmicos.
A musculatura dos vasos é afectada principalmente pela nifedipina e outros diidropiridínicos (amlodipina, nicardipina, nisoldipina)
Arteriolodilatação  ↓ da TA  taquicárdia reflexa. Sem efeito simpaticolítico.

Efeitos adversos:
Geralmente bem tolerados.
Casualmente: rubor, vertigem, zumbidos, náuseas, obstipação, edema ndependente.
Associação de beta-bloqueador ou digitálico com verapamil ou diltiazem pode provocar bloqueio AV ou depressão miocárdica e deterioração da IC pre-existente.

Inibidores do sistema Renina-Angiotensina

O papel do sistema renina-angiotensina na HTA essencial é mal estabelecido:
20% dos hipertensos são hiporreninémicos.
205 dos hipertensos são hiperrerinémico.

Captopril

Via: oral.
Efeito máximo: 2-4 horas.
Duração da acção: 8-10horas
Mecanismo de acção:
↓ da RVP.
Não afecta significativamente o DC e a FC, podendo ser usado com segurança em doentes com isquémia miocárdica.
Indicações:
Droga de 3ª linha no tratamento de HTA que não responde aos outros fármacos.
Útil no tratamento da Icardíaca, bem como após IAM  melhor preservação da função ventricular esquerda nos anos subsequentes ao infarto, actuando ao reduzir a remodelagem miocárdica pós-infarto.

Efeitos adversos:
Bem tolerado.
Efeitos raros + graves: depressão medular e proteinúria (lesão mínima).
Alteração do paladar.
Tosse (10-15%).
Em indivíduos ++ desidratados  hipotensão severa.
Irenal  hipercaliémia grave e aumento da ureia e creatinina.
Incovenientes:
Resposta anti-HTA fraca em negros.
Risco de deterioração da função renal.
Fármaco caro.
Vantagens:
Perfil bioquímico favorável (↓ col total/LDL/TG e ↑ HDL).
Baixa incidência de efeitos secundários.
Adequado na DM pelo perfil BQ + aumento da sens a insulina + renoprotector (↓ da resistência das arteriolas eferentes  ↓ da pressão capilar intraglomerular.

Conclusões
Apesar da grande atenção e desenvolvimento que se tem verificado na terapêutica anti-HTA, ainda algumas questões pemanece por esclarecer:
1.Quando se deve tratar farmacologicamente um hipertenso???
2.Quando não há dúvidas…que categoria e qual dos mais de 500 fármacos existentes no Mercado escolher????
3.Como assegurar uma adesão terapêutica adequada??
4.A problemática do custo da terapêutica anti-HTA.

n.b=Ainda teremos que aguardar muitos anos de uso difundido de anti-HTA. Particularmente dos mais recentes até poder tirar conclusões válidas sobre os seus reais benefícieio para o paciente.

                 matola, 23 de Outubro de 2013