Lupus eritematoso sistêmico Aula, 2013 Introdução Doença autoimune: Perda da tolerância aos antígenos nucleares próprios Produção de autoanticorpos
sistémica
crónica
evolui com manifestações clinicas polimórficas e períodos de exacerbação e remisssão
diagnosticada com base em critérios estabelecidos pelo Colégio Americano de Reumatologia
a heterogeneidade clínica levou ao estabelecimento de 11 critérios de diagnóstico com 4 necessários para o estabelecimento formal do diagnóstico
Importância da doença: afectação de: orgãos vitais como cérebro, sangue e rins mulheres em idade fértil representam 90% dos casos
Epidemiologia Prevalência: 20-150 casos/100 000 indivíduos Prevalência muito elevada no Brazil
De etiologia desconhecida o desenvolvimento da doença está associado a predisposição genética e a factores ambientais
São susceptiveis: ambos os sexos qualquer idade qualquer grupo étnico
Maior incidência em mulheres jovens em idade reprodutiva
uso de contraceptivos orais (duplica o risco)
estimulos ambientais: exposição à luz ultravioleta provoca exacerbações
taxa de sobrevida é de 70% aos 10 anos Patogênese – Factores predisponentes
FACTORES GENÉTICOS
factores genéticos: deficiência genética nos componentes do sistema imune inato
Genes: HLA II-DR e HLA II-DQ e HLA III que codificam C1q e C4
A ausência de C4 resulta em deficiente eliminação de linfócitos auto-reactivos
A ausência de C1q resulta em deficiente clearance de células apoptoicas
Patogênese - – Factores predisponentes
FATORES AMBIENTAIS Causam alterações genéticas: Tabaco Luz UV
Possuem mimetismo molecular Vírus
FACTORES HORMONAIS O gene CD40 localizado no cromossoma X contribui para a patogenia e severidade do LES
Patogênese 1º evento Nos individuos normais as partículas apoptoicas são sequestradas pelas células do sistema inato. Assim esses “Ag do LES” não são identificados e reconhecidos pelos linfócitos autoreactivos.
Quando há defeitos no clearance dessas partículas apoptoicas, elas ficam expostos aos linfócitos autorectivos e desencadeiam respostas autoimunes
2º evento Falência dos mecanismos de tolerância: a tolerância aos linfócitos autoreactivos leva a que não haja deleção dos linfócitos que reagem contra os Ag do lupus.
Patogênese
produção de anticorpos auto-reativos redução da apoptose redução do clearance dos imunocomplexos.
Patogênese
Em individuos susceptíveis os linfócitos são fácilmente activados por antígenos exógenos os linfócitos mostram respostas exacerbadas e incessantes aos mesmos
Patogênese Patogênese
produção incessante de auto-anticorpos
formação de complexos imunes patogénicos
activação do sistema de complemento pelos complexos Ag – Ac
produção de citoquinas
activação de células apresentadoras de Ag (APC)
activação de células inflamatórias (celulas T citotóxicas, macrófagos, natural killers e granulócitos)
inflamação e morte celular das células, tecidos e orgãos alvo
Patogênese Os complexos imunes patogénicos fixam-se aos tecidos normais e resultam em:
Fixação e clivagem das proteinas do complemento
Libertação de quimiotaxinas, peptideos vasoactivos e enzimas destrutivas dentro dos tecidos
Muitos desses auto-anticorpos são dirigidos contra os complexos DNA/proteina, RNA/proteina como nucleossomas alguns RNA nucleolares imunes
Patogênese Em geral: Auto-anticorpos contra o DNA, histonas, ribonucleoproteínas e fosfolipidos ligam-se aos tecidos e activam o complemento
Na pele Os queratinócitos expostos a luz UV sofrem apoptose e libertam material nuclear que não é eliminado de forma eficaz
Este material estimula o sistema imune
Nas células sanguíneas Anticorpos anti-células sanguineas que activam o complemento causam citopenias
Patogênese Nos rins Nos rins fomam-se auto-anticorpos que reagem contra as células glomerulares –mesangiais, intersticiais e da MB
Nas células endoteliais, complexos imunes e células inflamatórias expressam moléculas de adesão e atraem linfócitos Patologia
Na pele – depósitos de Igs e inflamação dominada por linfócitos T, destruição dos queratinócitos
Nos vasos: vasculite
No SNC: vasculite e trombose
Nos linfonodos: sinais de inflamação crónica inespecífica
No rim:a nefrite lúpica é classificada em: Estadio I: sem alteração histológica Estadio II: alterações proliferativas restritas ao mesângio Estadio III: alterações proliferativas em tufos de 10-50% dos glomérulos Estadio IV: glomerulonefrite proliferativa difusa atingindo mais de 50% dos glomerulos Estadio V: alterações membranosas Estadio VI: glomérulos cicatrizados terminais Os Ac anti-dsDNA estão particularmente associados a lesões renais
Manifestações clínicas Manifestações sistêmicas febre, artralgias, mialgias, perda ponderal estão presentes a maior parte do tempo.
Manifestações musculoesqueléticas Poliartrite - mãos, punhos e joelhos. Pode haver sinovite visivel
Manifestações cutâneas rash discoide
exantema sistêmico
exantema em asa de borboleta que acompanha a exacerbação da doença
úlceras nas mucosas oral ou nasal
Manifestações clínicas Manifestações renais nefrite é a forma mais grave da doença nefrite lúpica em geral é contínua com exacerbações
Manifestações do sistema nervoso central disfunção cognitiva é a manifestação do SNC mais comum do LES
cefaleia, convulsões e psicose são vistas em alguns doentes Oclusões vasculares devido a oclusão vascular focal (não-inflamatória) ou por embolização da placa na artéria carótida ou de vegetações fibrinosas da endocardite (endocardite de Libmann Sachs)
podem ocorrer AIT, AVC e enfartos
Manifestações clínicas Manifestações pulmonares pleurite / derrame pneumonite intesticial / fibrose Manifestações cardíacas aterosclerose
arritmias, insuficiência cardíaca, insuficiencia valvular, pericardite e miocardite e endocardite de Libmann-Sachs. Manifestações hematológicas anemia é a mais comum leucopenia com linfopenia trombocitopenia. Manifestações gastrointestinais
náuseas, vómitos ou diarreia€ ou dor abdominal por peritonite auto-imune. isquémia, perfurações, sangramento e sepsis Manifestações oculares conjuntivite inespecifica formas graves de vasculite retiniana e retinite óptica que podem conduzir a cegueira.
Exames laboratoriais OBJECTIVOS (1) estabelecimento do diagnóstico;
(2) seguimento da evolução da doença e identificação das exacerbações;
(3) vigilância dos efeitos colaterais do tratamento.
Pesquisa de auto-anticorpos Anticorpos anti- dsDNS tem alta sensibilidade para o LES
Anticorpos anti-Sm são especificos de LES mas não tem relação com a actividade da doença.
Outros
Exames laboratoriais Anticorpos aPL não sendo especificos da doença, identificam risco aumentado de coagulação arterial ou venosa, trombocitopenia ou perda fetal.
Outros auto-anticorpos Anti-RNA Anti-Ro/ SS-A Anti-La/ SS-B
Antiplaquetários, anti-leucocitários, anti-eritrocitários
Factor reumatoide
Exames laboratoriais Hemograma Alterações nas contagem de células sanguíneas fazem parte dos critérios de diagnóstico, e influenciam o tratamento. Exame de urina O exame citoquimico identifica lesão renal e permite o seguimento evolutivo nos doentes em tratamento da nefrite lúpica. Exames imagiológicos radiografia do tórax ECG Ecocardiografia exames de neuroimagem devem ser usados para detectar lesão de orgão particularmente na existência de sintomas e sinais específicos.
Tratamento Não há cura para o LES
Objectivos do tratamento:
Evitar ou controlar as exacerbações agudas
Suprimir os sintomas para um nível aceitável
Evitar lesão dos orgãos
Tratamento 1.Doença ligeira a moderada (não ameaçadora à vida)
Considerada nos casos de: sintomas constiticionais (fadiga, dor, artralgias, artrite) sem envolvimento de orgãos importantes
Antiinflamatórios – AINE e inibidores seletivos da COX-2
Anti-maláricos – cloroquina, hidroxicloroquina e quinacrina: redução da artrite, dermatite, fotosensibilidade e fadiga redução das exacerbações
Corticoterapia – casos refractários se persistirem os sintomas.
Tratamento 2. Doença ameaçadora à vida (lesões inflamatórias que ameaçam a vida ou a função de um orgão): Corticoides em doses altas: Metilprednisolona injectável Prednisolona
duração da terapia: 4-6 semanas, seguidas de doses mais baixas por períodos longos que podem ser aumentadas nas exacerbações
Tratamento 3. Nefrite do Lupus
glicocorticoides injectáveis abreviam a fase activa. tratamento indicado nos estadios III e IV e V ciclofosfamida é o fármaco de eleição evita a progressão para doença renal terminal
A doença renal terminal é menos frequente em doentes tratados com ciclofosfamida e glicocorticoides em relação a doentes tratados apenas com glicocorticoides ou azatioprina mais glicocorticoides.
Tratamento Associação glicocorticoides + ciclofosfamida - mais eficaz
Associação glicocorticoides +azatioprina - reduz as exacerbações do LES - tem menos efeitos adversos que a ciclofosfamida
Micofenolato de mofetil eficaz no LES grave
Clorambucil Alternativa à ciclofosfamida maior risco de supresssão irreversível da medula.
Ciclosporina alternativa nas citopenias resistentes ou nos resistentes aos esteroides e que mostram supressão medular com os agentes citoestáticos básicos nefrotóxica, sem toxicidade medular.
Tratamento 4. Dermatite do Lupus
Redução da exposição à luz UV
Glicocorticoides tópicos
Antimaláricos
Ácido retinoico
Nos casos resistentes aos glicocorticoides tópicos e aos anti-maláricos:
Metotrexato (antagonista do ácido folínico) eficaz na artrite e dermatite
tacrolimus tópico, dapsona ou talidomida sistémica.
Tratamento prognóstico, sobrevida Sobrevida dos doentes com LES é de 90-95% nos primeiros 2 anos, 82-90% após 5 anos e 71-80% após 10 anos e 63-75% após 20 anos.
Os factores de mau prognóstico são: Insuficiência renal Hipertensão arterial Síndrome nefrótico Anemia Hipoalbuminemia Hipocomplementemia Anticorpos aPL
Os doentes que requerem transplante renal a incidência de rejeição é 2 vezes superior à de outras causas de doença renal terminal por outras causas. A nefrite lúpica ocorre em 10% dos rins transplantados.
Até 25% podem ter remissões por longos anos
Causas de mortalidade principais : actividade sistemica da doença, insuficiência renal, infeções e eventos tromboembólicos. Lupus induzido por medicamentos É um sindrome que compreende: Febre Artrite Artralgias Serosite Exantema
É mais comum na raça branca e tem menor predileção ao sexo feminino O envolvimento renal e cerebral é raro.
Regride com a suspensão dos medicamentos em causa. A lista de substâncias passíveis de causar LES é extensa mas os mais frequentes são: Anti-hipertensivos: hidralazina. IECAs, beta-bloqueadores
Lupus induzido por medicamentos Antiarritmicos:procainamida, disopiramida, propafenona
Anti-psicóticos: clorpromazina, lítio
Anti-convulsivantes: fenitoina, carbamazepina
Antibióticos: isoniazida, minoclina
Anti-reumáticos: sulfazalazina
Diuréticos: hidroclortiazida
Antilipemicos: lorvastatina, sinvastatina O sindrome regride algumas semanas após a descontinuação do fármaco ofensor.
fim